杂环化合物药学专家讲座

“杂环”就是组成环原子除C外，还含有其它元素原子，这些非碳原子统称为杂原子。标准上二价以上元素都能够成为杂原子，但最常见是O、S和N。前面学过内酯、内酰胺、环氧化合物、环状酸酐等:

因其性质与对应脂肪族化合物较相同，所以并入脂肪族化合物中讨论，而不列为杂环化合物。N-H第十四章杂环化合物杂环化合物药学专家讲座第1页

本章讨论杂环化合物主要指环系较稳定，包含杂原子在内环是平面型，环内有4n+2个p电子处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。吡啶 呋喃噻吩 吡咯

其它不具芳香性杂环化合物，统称为非芳香杂环化合物或杂脂环化合物。哌啶 四氢呋喃S杂环化合物药学专家讲座第2页（一）分类一、分类和命名1）按含杂环原子数目分为含一个、两个或多个杂原子杂环；2）按环形式可分为单杂环和稠杂环，3）是按环大小分为五元杂环和六元杂环（更有意义）。4）按杂环上碳原子电子云密度分为多π电子芳杂环化合物和缺π电子芳杂环化合物。杂环化合物药学专家讲座第3页（二）命名按IUPAC(1979)标准要求，保留45个杂环化合物俗名并以此作为命名基础。我国则采取音译法，并以此为基础，对这之外杂环化合物进行命名。这些保留俗名主要有：1）含一个杂原子五元杂环，含两个杂原子五元杂环；2）含一个杂原子六元杂环，含二个杂原子六元杂环。

杂环化合物药学专家讲座第4页1、特定杂环命名规则单杂环及稠杂环母核编号以下：（1）对于单杂环母核，普通从杂原子开始，顺着环编号。若环上有取代基，编号时使带有取代基碳原子位次保持最小。若同一环上有多个杂原子，应使杂原子所在位次编号最小，并按O、S、一NH一、一N=次序决定优先杂原子。杂环化合物药学专家讲座第5页4 35124 35124 3512OSSN

呋喃 噻吩 吡咯 噻唑ON

咪唑 吡唑 噁唑4 35124 3(b)512(a)4 35123 4215五元杂环sāi,zuò杂环化合物药学专家讲座第6页5 36 215 36 215 36 215 36 21

吡啶 吡喃 哒嗪六元杂环嘧啶哌嗪 吡嗪pài,qíndā,qín杂环化合物药学专家讲座第7页（2）有特定名称稠杂环有其固定编号次序，通常是从一端开始依次编号，共用碳原子—般不编号；编号时还要注意使杂原子尽可能取较小编号，并恪守杂原子优先次序；嘌呤是个特例，不但共用碳参加编号，而且编号次序也很尤其。杂环化合物药学专家讲座第8页5 46 37 281萘45 36 1 27茚其固定编号次序杂环化合物药学专家讲座第9页5 46 37 28145 36 1 275 46 37 281稠杂环吲哚苯并咪唑异喹啉喹啉咔唑kǎzuò杂环化合物药学专家讲座第10页61 5

72

4983稠杂环嘌呤蝶啶吖啶吩嗪吩噻嗪piàolìng杂环化合物药学专家讲座第11页OCHO呋喃-2-甲醛a-呋喃甲醛3-溴吡啶b-溴吡啶N-甲基吡咯4 3(b)512(a)4 3(b)512(a)5 3(b)612(a)4(g)Br比如：1.单杂环编号从杂原子开始。OCOCH32-乙酰基呋喃CH33-甲基吡啶CH3COOH3-吡啶甲酸杂环化合物药学专家讲座第12页4 3512CH35 36 214 35122-巯基-5-氯咪唑1-甲基吡唑C2H52-乙基嘧啶ClSH4 3512SNHO5-羟基噻唑2.有多个杂原子时，按O、S、NH、一N=

次序编号。杂环化合物药学专家讲座第13页5 46 37 281OH吲哚

61 5

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4983NH2嘌呤45 36 1 27CO2HBr8-羟基喹啉 -3-羧酸6-溴6-氨基3.有特定名称稠杂环母环编号，大都按照稠芳环规则编号，但个别另有编号次序（如嘌啉）。1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮杂环化合物药学专家讲座第14页

标H和无特定名称稠杂环母环命名规则略杂环化合物药学专家讲座第15页第二节六元杂环化合物六元杂环化合物包含环中有1个杂原子六元杂环(如吡啶等)；环中有多个杂原子六元杂环(如嘧啶等)；以及稠杂环(如喹啉、嘌呤等)。其中最主要是吡啶。杂环化合物药学专家讲座第16页吡啶是含有特殊臭味无色液体，bp115.5℃，可与水、乙醇、乙醚等混溶。吡啶分子本身在自然界中并不存在，其衍生物广泛存在于自然界。工业上主要从煤焦油轻油部分提取吡啶。（一）吡啶

(C5H5N)杂环化合物药学专家讲座第17页

吡啶分子式为C5H5N，结构似苯，也是平面六边形分子(但不是正六边形)。分子中C—C键长139pm(与苯相等)，C—N键长137pm，介于普通C—N单键(147pm)与C=N双键(128pm)之间。139pm137pm139pm1.吡啶电子结构和芳香性Pyridine Benzine杂环化合物药学专家讲座第18页

环中N和C都以sp2杂化轨道相互以s

键相连。每个原子余下p轨道相互平行重合，形成环闭共轭体系，p电子数为6，含有芳香性。HHHHHN原子处于sp2杂化轨道上一对未共用电子，与环共平面，未参加环共轭体系.杂环化合物药学专家讲座第19页

p电子云向电负性较大N原子转移，使N带部分负电荷，C带部分正电荷，p电子云出现几率密度以下：1.000.841.431.010.87

吡啶环中C上p电子云比苯低(间位与苯近似)，这类芳杂环亦称为“缺p芳杂环”。表现在性质上，亲电取代变难，亲核取代变易，氧化变难，还原变易；另外N能给出其未共用电子对，含有一定程度碱性，可成盐。杂环化合物药学专家讲座第20页2.吡啶水溶性

吡啶氮原子上一对未共用电子能与水形成氢键，吡啶能与水互溶，但吡啶环上引入羟基或氨基后，化合物水溶性却显著降低，且引入羟基或氨基数目愈多，水溶性愈差，主要原因是溶质分子间缔合（分子间氢键等），抑制了与水分子间缔合。杂环化合物药学专家讲座第21页吡啶环N原子一对孤电子对处于sp2杂化轨道上，它并不参加环上共轭体系，所以可能和质子结合或给出电子，展现弱碱性。吡啶中氮原子上未共用电子对处于sp2杂化轨道中，s成份较大，受N束缚力较强，给出电子倾向较小，与H+结协力较弱，所以碱性较弱。+HCl——> Cl-H碱性比较：脂肪胺>> >苯胺Kb：~10-5 2.3×10-93.6×10-103.碱性：杂环化合物药学专家讲座第22页4.化学反应⑴氮原子上反应经过氮原子上未共用电子对，吡啶能够与酸及其它亲电试剂发生反应。与许多质子酸生成结晶盐，可用作碱性溶剂和脱酸剂(缚酸剂)。+HCl——> Cl-H吡啶盐酸盐杂环化合物药学专家讲座第23页4.化学反应⑴氮原子上反应吡啶与路易斯酸作用，形成盐。N-磺酸吡啶N-铬酸吡啶杂环化合物药学专家讲座第24页4.化学反应⑴氮原子上反应吡啶含有亲核性，和卤代烷反应，可生成对应吡啶季胺盐；也能与酰卤等反应生成盐。碘化N-甲基吡啶氯化N—苯甲酰基吡啶吡啶与酰氯或酸酐生成N—酰基吡啶盐反应是可逆，因为吡啶是一个很好离去基团，所以N-酰基吡啶盐做酰化剂时比酰氯和酸酐更加好。杂环化合物药学专家讲座第25页4.化学反应⑴氮原子上反应吡啶与硝鎓盐很轻易发生作用生成盐：杂环化合物药学专家讲座第26页4.化学反应⑴氮原子上反应吡啶盐吡啶环其环状封闭共轭体系没有被破坏，所以也含有芳香性。可作为温和磺化、硝化、酰基化、烷基化等试剂。杂环化合物药学专家讲座第27页

比苯难得多。与硝基苯相同,吡啶不发生付-克反应。亲电取代主要发生在b-位上。卤代：Br2300℃Br3-溴吡啶(39%)浓HNO3+浓H2SO4300℃，24hNO2(20%)浓或发烟H2SO4HgSO4，220℃SO3H吡啶-3-磺酸(70%)(2)亲电取代杂环化合物药学专家讲座第28页吡啶环上有给电子基团，能增强吡啶环反应活性。杂环化合物药学专家讲座第29页吡啶环亲电取代变难，且取代基进入β-位，同苯亲电取代反应一样，能够从中间体相对稳定性来说明吡啶这一定位作用：进攻β-位没有尤其不稳定极限式存在，其活性中间体比进攻α-位或γ-位稳定，所以有利于在β-位取代。杂环化合物药学专家讲座第30页(3)亲核取代反应因为环碳原子上电子云密度降低，吡啶易发生亲核取代反应。吡啶上氢是一个比较差离去基团，故常需用强碱性亲核试剂(如NaNH2，RLi等)。取代反应主要发生在α-位上。齐齐巴宾反应，若α-位被占据，则取代γ-位，但产率低。杂环化合物药学专家讲座第31页

当吡啶α位或γ位含有优良离去基团时，较弱亲核（如NH3、H2O等）就能反应。杂环化合物药学专家讲座第32页吡啶环对氧化作用较苯环稳定，当吡啶环上有烷基或芳基侧链时，总是侧链先氧化而吡啶环不被破坏。CH3HNO3或KMnO4，DCO2Hb-吡啶甲酸(烟酸)(4)氧化与还原杂环化合物药学专家讲座第33页还原反应吡啶因环碳电子云密度较低，加氢还原比苯轻易，可被催化加氢及化学试剂还原。P458杂环化合物药学专家讲座第34页(四)吡啶及其衍生物烟酸烟酰胺异烟肼杂环化合物药学专家讲座第35页(四)吡啶及其衍生物烟碱吡虫啉吡哆醇杂环化合物药学专家讲座第36页(四)吡啶及其衍生物吡哆醛吡哆胺杂环化合物药学专家讲座第37页(二)喹啉和异喹啉喹啉异喹啉杂环化合物药学专家讲座第38页1.结构（1）喹啉和异喹啉分子中苯环与吡啶环上全部π电子形成一个相互重合含有10个电子芳香大π体系，其结构为平面型分子。（2）喹啉与异喹啉分子中氮原子上未共用电子对均位于sp2杂化轨道，碱性与吡啶相近。杂环化合物药学专家讲座第39页①喹啉和异喹啉亲电取代反应比吡啶轻易，主要发生在苯环上。2.化学反应②喹啉和异喹啉亲核取代反应也比吡啶轻易，主要发生在吡啶环上。③喹啉和异喹啉其氧化反应苯环较易，吡啶环则较易被还原。杂环化合物药学专家讲座第40页(1)亲电取代反应喹啉和异喹啉在强酸条件下进行亲电取代反应时，杂环氮上接收质子带正电荷，亲电取代反应发生在较为活泼苯环C-5与C-8位上：杂环化合物药学专家讲座第41页以硝化、磺化、卤化为例，喹啉主要发生在C-5与C-8位，而异喹啉以C-5产物为主。杂环化合物药学专家讲座第42页异喹啉以C-5产物为主杂环化合物药学专家讲座第43页(2)亲核取代反应喹啉取代主要发生在C-2位上，异喹啉主要在C-1位上。杂环化合物药学专家讲座第44页2-卤代和4-卤代喹啉，亲核取代比喹啉轻易进行。上述取代反应，在一样反应条件下，吡啶不能发生反应。杂环化合物药学专家讲座第45页（3）氧化反应喹啉与异喹啉与大多数氧化剂不发生反应，与高锰酸钾能发生反应，也可和过氧酸或H2O2作用形成N-氧化物。杂环化合物药学专家讲座第46页（4）还原反应喹啉与异喹啉可在催化剂存在下加氢，或用化学还原剂还原，反应条件不一样，产物也不一样。杂环化合物药学专家讲座第47页（三）喹啉与异喹啉衍生物许多含有主要药用价值。杂环化合物药学专家讲座第48页（三）喹啉与异喹啉衍生物许多含有主要药用价值。杂环化合物药学专家讲座第49页(三)含两个氮原子六元杂环含有两个氮原子六元杂环体系称作二嗪类，因两个氮原子在环中相对位置不一样，二嗪类有三种异构体：哒嗪嘧啶吡嗪杂环化合物药学专家讲座第50页HNH2OHOOHHOOHCH3胸腺嘧啶尿嘧啶胞嘧啶嘧啶，又叫间嗪，是这个环系中最主要一个。了解：杂环化合物药学专家讲座第51页（1）二嗪类化合物属于芳杂环化合物，其键长介于单键和双键之间，芳杂环都是平面型分子。（2）二嗪类化合物为一元碱，碱性比吡啶弱。（3）哒嗪、嘧啶、吡嗪，因为两个氮原子强吸电子作用，与吡啶比较，亲电反应更难发生（发生在5-位），而亲核取代反应则易于发生（发生在2,4,6-位），也难被氧化。杂环化合物药学专家讲座第52页嘧啶硝化、磺化都极难进行，但可发生卤化反应。发生在5-位杂环化合物药学专家讲座第53页当嘧啶环上2,4,6-位连有强活化基团，如-OH，-NH2时，则硝化、磺化、重氮偶合等亲电反应能够进行。杂环化合物药学专家讲座第54页(二)化学性质1.碱性一元碱,碱性小于吡啶当一个氮原子与酸作用质子化变成氮正离子后,则使另一个氮原子电子云密度大大降低,极难再质子化,故为一元碱.杂环化合物药学专家讲座第55页(二)化学性质2.亲核性二嗪类化合物与卤代烷发生亲核反应，生成单季铵盐，较难生成双季铵盐。杂环化合物药学专家讲座第56页二嗪能够与亲核试剂发生反应，亲核取代反应主要在2，4，6-位上进行。当2，4，6-位为卤素时，亲核取代反应更轻易进行。杂环化合物药学专家讲座第57页(二)化学性质3.亲电取代反应三种二嗪类化合物(以嘧啶为例),因为两个氮原子强吸电子作用,与吡啶比较,更难发生亲电反应,而5位对两个氮原子来说都是间位,电子云密度降低相对最少,是唯一有可能发生亲电取代反应位置,如卤代反应.但硝化、磺化都极难进行。杂环化合物药学专家讲座第58页(二)化学性质3.亲电取代反应当嘧啶环上连有强活化基团，如－OH,-NH2等时，则硝化、磺化等亲电取代反应能够进行。杂环化合物药学专家讲座第59页(二)化学性质3.氧化反应二嗪类不易被氧化。杂环化合物药学专家讲座第60页嘧啶环是生理及药理上都非常主要环系。在合成中，嘧啶环形成主要路径是1,3-二羰基化合物与二胺缩合。惯用二胺有尿素、硫脲、胍、脒等。1,3-二羰基化合物有丙二酸酯、β酮酸酯、β-二酮等。杂环化合物药学专家讲座第61页(四)含氧原子六元杂环最简单含氧六元杂环是吡喃。含有烯醚结构，很不稳定。吡喃及其衍生物没有芳香性。γ-吡喃α-吡喃2H-吡喃4H-吡喃α-吡喃酮γ-吡喃酮自然界中常见到是它羰基衍生物，称为吡喃酮。杂环化合物药学专家讲座第62页α-吡喃酮是一个不饱和内酯，γ-吡喃酮可视为插烯内酯，它们不含有羰基经典性质，比如不能与羟胺、苯肼等反应生成肟、腙等。但在碱性条件下可发生酯水解反应而开环。杂环化合物药学专家讲座第63页γ-吡喃酮与无机酸、路易斯酸作用可生成非常稳定盐。这是因为吡喃酮环成盐后变为一个芳香体系。杂环化合物药学专家讲座第64页成盐后结构类似于酚，故可发生类似苯酚反应，如甲基化：杂环化合物药学专家讲座第65页三、五元杂环化合物（一）吡咯、呋喃、噻吩

全部成环原子都以sp2杂化轨道重合形成s键；碳原子未参加杂化p轨道有1个电子，杂原子则有2个p电子，p轨道相互平行重合形成6电子环状共轭大p键。与苯环6原子共6p电子比，呋喃、噻吩、吡咯为5原子共用6个p电子，故环上p电子密度比苯环大，属于“富p芳杂环”。吡咯 噻吩呋喃OS1.结构杂环化合物药学专家讲座第66页吡咯环N1个sp2杂化轨道上有1个电子与H1s电子配对形成N—H

s

键。杂环化合物药学专家讲座第67页

呋喃环中杂原子O(噻吩中为S)1个sp2杂化轨道上有一对未共用电子对。环状离域大p键,5个原子共用6个电子,为富p电子体系。sp2S杂环化合物药学专家讲座第68页2.吡咯酸碱性

吡咯N上孤对电子因环共轭，故碱性极弱，比苯胺(kb=3.6×10-10)还弱得多。另首先，吡咯N上H却变得较为活泼，显示出微弱酸性(ka=10-15),比醇强，而比酚弱。NH2碱性：>> >Kb:2×10-4 3.6×10-10 2.5×10-14杂环化合物药学专家讲座第69页－K++KOH(s)+H2O吡咯能与固体KOH加热生成盐：酸性：OH> >R—OHKa:1.3×10-10 ~10-15 ~10-18杂环化合物药学专家讲座第70页3.化学反应三个五元芳杂环属于多π芳杂环，所以亲电取代反应比苯轻易，其反应活性为：吡咯＞呋喃＞噻吩＞＞苯除亲电取代反应外，在与强酸作用时，吡咯和呋喃会发生水解，聚合等反应，表现出环不稳定性。噻吩比较稳定。环稳定性次序为：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃杂环化合物药学专家讲座第71页在吡咯和呋喃化学反应中，不能直接采取强酸条件进行硝化、磺化等反应，需要控制在非酸性条件、或加入脱酸剂进行反应。通常使用较温和非质子性试剂。杂环化合物药学专家讲座第72页(1)卤代反应杂环化合物药学专家讲座第73页(2)硝化反应常使用较温和非质子性试剂——硝乙酐，在低温条件下进行硝化：杂环化合物药学专家讲座第74页非质子硝化试剂--硝乙酐有爆炸性，需临用现制。方法是：将硝化物质溶于乙酐中，充分冷却，控制温度下滴入硝酸，生成硝乙酐，并马上发生硝化反应：杂环化合物药学专家讲座第75页(3)磺化反应惯用温和非质子磺化试剂，如用吡啶与三氧化硫反应生成盐作磺化剂。因为噻吩比较稳定，能够直接用硫酸进行磺化，但产率不如使用上述试剂。杂环化合物药学专家讲座第76页五元芳杂环进行傅克—酰基化时，能够得到一元取代酰基产物，因为其活性不一样，使用催化剂和反应条件不一样。（4）傅克—酰基化杂环化合物药学专家讲座第77页吡咯性质与苯酚性质很相同，如能够发生瑞默尔一梯门反应和与重氮盐偶合反应。杂环化合物药学专家讲座第78页呋喃、噻吩、吡咯亲电取代反应比苯轻易进行，且α-位比β-位活泼，取代主要在α-位进行，这一点与亲电试剂和反应物形成中间体稳定性相关：杂环化合物药学专家讲座第79页呋喃离域能较小，环稳定性较低，所以呋喃含有显著共轭二烯性质，能够发生Diels-Alder反应。P47190%杂环化合物药学专家讲座第80页呋喃、噻吩、吡咯均可进行催化氢化反应，得到饱和杂环化合物。因为噻吩能使催化剂中毒，需使用特殊催化剂。杂环化合物药学专家讲座第81页（二）吲哚吲哚含有苯并吡咯结构。吲哚许多衍生物含有生理与药理活性。如：5-羟色胺（5-HT）褪黑素杂环化合物药学专家讲座第82页（2）吲哚亲电取代反应活性