毒理学课件 管理毒理学

第十一章管理毒理学

（RegulatoryToxicology）

公共卫生学院徐莉春1产生背景Textinhere

1937年美国发生磺胺酏剂事件，二甘醇作为溶剂，107人死亡。1938年成立美国FDA（食品药品管理局）

1957~1962，全球30多个国家和地区共报告“海豹肢”1万余例，西德至少6000例，英国5500例，日本约1000余例，台湾至少69例。美国无“海豹肢”出现？？——FDA2第一节概述

第二节安全性评价

第三节危险性分析

第四节全球化学品统一分类和标签制度介绍3第一节概述一、管理毒理学定义二、管理对毒理学的影响4一、管理毒理学定义将毒理学的研究结果应用于外源化学物质危害管理的应用科学，是现代毒理学的重要组成部分毒理学主要任务是安全性评价和危险度评定，提供化学品毒理学资料。管理以毒理学数据为依据，结合实际情况，制订有关管理毒理学的法规，对化学品进行管理。管理毒理学5毒理学研究在化学物管理中的作用A.直接参与化学物的管理B.制定特定化学物的控制和管理措施C.制定化学物的卫生标准D.执行卫生标准E.进行危险度评价，为危险度管理提供依据管理毒理学是A.从定性的角度确定外源化学物是否可能对人类健康造成损害及损害的程度和性质B.以损害作用评定、剂量－反应关系评定和接触评定的各种参数为依据，对外源化学物对人群健康的危害程度作出估计C.以化学品的毒理学资料及危险度评定为依据，结合其他有关因素和实际情况，制定有关法规，对化学品进行卫生管理D.从定量的角度确定机体可能接触外源化学物的剂量与机体损害程度的关系E.确定人类实际接触的剂量及情况6

化学品管理的组织机构美国FDA—食品，药品和化妆品EPA—农药和环境化学物OSHA—工业化学物国际IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),国际化学品安全规划署OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),经济合作发展组织IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),政府间化学品安全论坛IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)组织间化学品无害管理方案中国卫生部卫生监督局国家食品药品监督管理局国家环保总局—环境化学品7二、管理对毒理学的影响

（一）管理毒理学试验管理毒理学制定强制性安全性评价和危害识别试验规程。

规定任何产品上市前必须经过安全性评价并获管理部门的许可。8

GLP针对药品、食品添加剂、农药、化妆品、兽药及其他医用药品的毒性评价而制订的管理规范。（二）良好（优良）实验室规范(goodlaboratorypractice,GLP)1976年美FDA制定限于药品GLP草案1983年美EPA发布有关农药GLP规范1982年经合组织OECD颁布化学品GLP1987年欧盟颁布GLP法规和准则1999年我国正式实施GLP9GLP要点1.机构负责人全面负责本机构的建设和管理；2.机构人员经过GLP和专业培训；3.建筑和设备、仪器必须正常维护，良好运转；4.实验必须有明确的方案、计划、程序和规范；5.实验必须按书面指令进行；6.全部数据应有完好的记录和档案；7.终结报告必须准确反映和记录所采用的方法和数据；8.独立和全过程的质量保证。

所有的动物实验方法和步骤都是按照既定的标准操作规程（SOP）进行。10

2012-2-21，中化集团下属沈阳化工研究院安全评价中心通过OECD成员荷兰GLP认证，国内首家通过此项国际认证安全性评价机构。彻底解决了我国出口化学品安全性评价只能依靠国外GLP实验室检测问题。通过国际GLP认证的机构

2012-3-2，中科院上海药物所安评中心成为国内首个通过OECD多国GLP认证的机构。为中国自主研发新药进入国际市场和参与国际竞争创造了机会和条件。

沈阳化工研究院农药检验实验室也通过了认证。11通过国家GLP认证的机构截至2012-6，通过国家GLP认证的机构共有45家。国家食品药品监督管理局（SFDA）负责

statefoodanddrugadministration12（三）动物保护和3R原则3R原则减少reduction优化refinement替代replacement13（四）新的或修订的试验方法的验证和管理机构认可原则新的或修订的试验方法应通过正式验证和认可程序才可颁布成为管理毒理学指南试验方法验证应遵循一定的原则和基准（8条）试验方法管理和认可应遵循一定的原则和基准（7条）14（五）人体医学科学研究的伦理学要求

世界医学会《赫尔辛基宣言》

----赫尔辛基，芬兰，1964年6月

是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件，也是关于人体试验的第二个国际文件，比《纽伦堡法典》更加全面、具体和完善。国际医学科学组织委员会（CIOMS）《人体生物医学研究国际伦理指南》

中国《药物临床试验质量管理规范》

建立伦理审查委员会知情同意原则15三、毒理学家在化学品管理中的作用

（1）参与法律、法规制订，提供技术支持和技术咨询；（2）提出需优先管理的化学品；

（3）对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和支持；（4）在制订安全限值中起关键作用；（5）对新化学物和新产品安全性评价，参与专业技术评审；（6）对重要的环境污染物和化学品进行危险度评定；（7）参与化学事故的应急救援。16第二节安全性评价

一、安全性和安全性评价二、毒理学安全性评价的基本内容三、安全性评价需注意的问题17安全性（safety）即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。实际无危险或危险度可为社会接受。

一、安全性和安全性评价安全性评价（safetyevaluation，safetyassessment）

利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推在通常条件下暴露化学物对人体和人群健康的安全性。（通过动物实验和对人群的观察，阐明某种化学物的毒性及潜在危害）。

18二、毒理学安全性评价的基本内容毒理学安全性评价程序原则

安全性毒理学评价程序原则是

A按一定顺序进行

B最短的时间

C最经济的办法

D以上都是

E以上都不是遵循分阶段或分层（tieredtesting)试验的原则，初步试验是其他试验的基础。试验周期短、费用低、预测价值高的试验应优先安排。在最短的时间内，用最经济的办法，取得可靠的结果。19（一）毒理学试验前的准备工作

尽可能地收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质、杂质、用途和使用方式、人体可能得暴露等。

用于安全性评价的受试物应用工业品或市售商品，而非纯化学品，以反映人体实际接触情况。在毒理学安全性评价时，一般采用的受试样品应是

A、原料

B、半成品

C、实际使用的产品

D、杂质

E、纯晶20（二）对新化学物毒理学试验项目Titleinhere第一阶段：急性毒性和局部毒性第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性试验

第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖和发育毒性试验和毒物代谢动力学试验第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验测LD50、LC50，为其它试验设计提供参数，据作用性质、特点推测靶器官，对急性毒性分级。对皮肤、眼的刺激性了解受试物多次接触造成潜在危害（28天），并研究是否具有遗传毒性，预测是否具有致癌作用

得到亚慢性LOAEL和NOAEL；确定生殖和发育毒性；检测生物转运和生物转化

得到慢性LOAEL和NOAEL；研究致癌作用21遗传毒性试验试验项目：包括体外试验与体内试验

体外试验中Ames试验为必做项目。体内试验中，可在微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验中任选一项；检测对生殖细胞作用时在显性致死试验和睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验中任选一项哪种试验组符合我国食品安全性评价程序A．Ames试验，大鼠骨髓细胞微核试验，小鼠骨髓细胞染色体畸变试验B．Ames试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠骨髓细胞染色体畸变试验C．Ames试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验D．SCE试验，微核试验，染色体试验

22（三）人群暴露资料

可能情况下，应努力搜集人群暴露资料，包括对职业暴露人群监测、对环境污染区居民调查、新药临床试验、对药物毒性的临床观察、对中毒事故的原因追查等。外推

毒理学试验结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用23三、安全性评价需注意的问题1.安全性评价是管理毒理学的一部分。在对受试物进行安全性评价时一定要遵循有关机构的规范或指南。2.应建立严格的制度，对研究全过程进行质量控制/保证，全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础。3.在设计和实施时注意贯彻3R原则，替代、减少和优化。4.在必要时应进行靶器官毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究。24第三节危险性分析五、危险度表征一、危险性分析基本概念二、危害识别三、危害表征四、暴露评定六、危险性管理七、危险性交流25一、危险性分析基本概念

危害（hazard）：有害作用危险度（risk）也称危险性或风险度，在具体暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。以一年内个体发生死亡概率表示。活动内容危险度吸烟(每天10支)全部事故开车(16000公里/年)全部交通事故工业生产劳动自然灾害雷击1/4001/20001/50001/80001/300001/500001/1000000危险度是（d）。

A．外来化合物损害机体的能力

B．外来化合物损害机体的可能性

C．外来化合物损害机体的可能性的定性估计

D．外来化合物损害机体的可能性的定量估计

E．外来化合物损害机体的可能性26可接受的危险度

绝对安全不存在，公众和社会在精神、心理等各方面均能承受危险度。化学物致癌性危险度在百万分之一（10-6）或以下

实际安全剂量（VSD）

与可接受的危险度相对应的化学毒物接触剂量。可接受危险度

A.当接触某种化学物质人群发生某种损害的频率低于非接触人群，那么，这一频率可作为该化学毒物对人体健康产生危害的可接受危险度

B.当接触某种化学物质人群发生某种损害的频率接近或略高于非接触人群，这一频率可作为该化学毒物对人体健康产生危害的可接受危险度

C.当接触某种化学物质人群发生某种损害的频率高于非接触人群，那么，这一频率可作为该化学毒物对人体健康产生危害的可接受危险度

D.只有当接触某种化学物质人群发生某种损害的频率与非接触人群一致，那么，这一频率可作为该化学毒物对人体健康产生危害的可接受危险度27表11-3

美国社会引起死亡率增加1/100万（10-6）的某些活动活动死因吸烟（1.4支／天）肺癌饮酒（0.5升／天）肝硬化煤矿井下劳动（1小时／天）煤尘肺驾车旅行240公里车祸空中旅行9600公里飞机失事在纽约市居住2天大气污染28

危险性分析（riskanalysis）指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的分析和控制过程。由危险度评定、危险性管理和危险性交流三部分构成。危险性分析的目的是预测危险和控制危险危险性分析框架29危险度评定（riskassessment）是指特定的机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括确定伴随的不确定性。

危险度评定是A.从定性的角度确定外源化学物是否可能对人类健康造成损害及损害的程度和性质B.以损害作用评定、剂量-反应关系评定和接触评定的各种参数为依据，对外源化学物对人群健康的危害程度作出估计C.以化学品的毒理学资料及危险度评定为依据，结合其他有关因素和实际情况，制定有关法规，对化学品进行卫生管理D.从定量的角度确定机体可能接触外源化学物的剂量与机体损害程度的关系E.确定人类实际接触的剂量及情况30危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险性表征危险度评定内容31安全性评价和危险度评定是管理毒理学的基础

安全性评价①暴露可能受控制时，例如用于食物添加剂和在食物中杀虫剂和兽药的残留物；②新化学物或新产品的许可和管理。危险度评定（使用后）在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。32二、危害识别（hazardidentification）

应用流行病学和毒理学研究的资料，从定性的角度，识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力有害作用的种类和性质。是危险度评定的第一阶段。目的是确定人体暴露化学物的潜在有害作用，有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的确定性和不确定性。（1）流行病学研究（2）动物毒理学研究（3）体外试验（4）定量结构-反应关系危害识别的主要方法证据权重法33三、危害表征（剂量-反应关系评定）

确定外源化学物暴露水平与有害效应发生频率之间的定量关系，是危险度评定的第二阶段。剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容

涉及从高剂量向低剂量外推和从动物性资料向人的危险性外推的方法

1.剂量-反应关系的外推2.剂量的度量（mg/kg）3.遗传毒性和表遗传毒性致癌物

遗传毒性致癌物作用无阈值4.阈值法5.非阈值法34根据动物实验结果获得NOAEL或者LOAEL考虑不确定系数UFs(安全系数)阈值法——有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价

计算每日容许摄入量（ADI）ADI=NOAEL(或LOAEL)/UFs每日容许摄入量（ADI）

35USEPA对非致癌物危险度评定提出参考剂量RfD和RfC概念——日平均暴露剂量或浓度估计值，类似于每日容许摄入量（ADI），人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平，预期发生有害效应的危险度可以忽略。

RfD=NOAEL或LOAEL/（UFs×MF）式中：RfD、NOAEL或LOAEL的单位均为mg/kg·d，UFs为不确定系数，MF为修正系数。

参考剂量（referencedose，RfD）和参考浓度（RfC）36（1）人群中个体敏感性的变异带来的不确定性，取10倍系数（2）从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍系数（3）如缺失重要的资料，则增加UF。（4）最初的毒性反应的类型和重要性可改变UF。因此对可逆的毒效应UF降低。（5）实验动物数量不足可能增加UF。（6）剂量-反应关系的形状可影响UF的确定。（7）代谢饱和导致毒性，双相代谢谱及比较代谢的资料都可影响UF。（8）在实验动物和人毒作用机制比较研究可影响UF的选择。

从亚慢性试验推导慢性试验结果的不确定性。不确定系数的大小及影响因素

将动物资料外推到人不确定系数为100倍作为起点，并可因毒效应的性质和所用毒理学资料的质量而改变。37表11-4推导慢性RfD时不确定性系数和修正系数的描述

标准的UFs

一般指导H（人群个体敏感性变异）在由人体的实验或职业性暴露外推时，估计人群中个体敏感性的差异A（动物资料外推到人）当无人类长期暴露的资料或人类的资料不合适时，由慢性动物试验结果外推到人时，估计动物外推到人的不确定性S（亚慢性研究外推到慢性）估计由人或动物亚慢性暴露NOAEL结果推导慢性暴露的不确定性L（由LOAEL代替NOAEL）由LOAEL代替NOAEL推导RfD时，说明由LOAEL推导NOAEL的不确定性D（数据库不完整）当数据库不完整，而需要通过部分判断来弥补时，说明用单个研究来解释全部有害结局的不确定性MF（修正系数）由专家判断而确定的附加的UF，它在0和10之间，但不为0。其大小取决于对UF没有考虑到的存在于研究和数据库中的其他不确定性的专业判断。38USEPA提出了用基准剂量（benchmarkdose，BMD）代替NOAEL（或LOAEL）来推导RfDBMD依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10％，定性资料为5％）动物出现阳性反应剂量的单侧95％可信限区间的下限值（BMDL）。此时RfD的计算公式为：

RfD=BMDL/UFs×MF（误差最小）依据临界效应的剂量-反应关系的全部数据推导出来的，可靠性及准确性大大提高综合考虑了试验组数、每组实验动物数、终点观察指标观察值的离散度等39

遗传毒性致癌物和致突变物，不能用不确定系数法制定允许暴露量，因为即使在最低暴露量，仍有致癌危险性。①禁止商业化使用该种化学物；②制定一个极低的，对健康影响可忽略不计或者社会可接受的化学物的危险性水平。后一种管理方法导致对致癌物定量的危险度评定。非阈值法——无阈值化学毒物的剂量一反应关系评价概率分布（统计学）模型

概率分布模型、Logistic模型及Weibull模型机制模型

一次命中模型、多次命中模型和多阶段模型等。40四、暴露评定(exposureassessment)（一）暴露评定的有关概念

评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）接触化学物质的总量并阐明接触特征，是危险度评定的第三阶段。包括暴露程度、暴露频率、暴露持续时间和内剂量。41剂量(dose)

是指给予机体的量或机体接触的量。（1）暴露剂量（exposuredose)或给予剂量(administereddose)（2）内剂量(internaldose)吸收剂量(absorbeddose)已被吸收进入血液的量。（3）靶器官剂量(targetdose)到达剂量(delivereddose)，内剂量中可到达靶器官部分。生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)，到达剂量中到达毒作用部位部分。1.剂量种类潜在剂量(potentialdose)机体实际摄入、吸入或应用于皮肤外源化学物量。应用剂量(applieddose)直接与机体吸收屏障接触可供吸收量。外剂量内剂量42（二）暴露评价的基本要素（1）暴露特征暴露途径、暴露时间和频率等（2）剂量

体内剂量与暴露途径、暴露量的联系

（3）原因

污染物的来源，在环境介质中的形式和总量等（4）变异个体内、个体间、不同人群间、不同时间和空间差异

（5）不确定性缺乏数据，对暴露特征的不同理解43（三）暴露剂量的计算（1）环境浓度的检测（2）人体摄入量的计算（3）估算多介质/多途径的暴露量（4）亚人群暴露量估计（5）内剂量和生物有效剂量的计算（四）暴露表征对暴露特征进行描述，暴露来源、路径等44五、危险度表征（RiskCharacterization）（一）危险度表征

在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。是危险度评定的第四阶段。45

1.有阈值化学毒物的危险度表征

计算接触人群的终身危险度。公式为：

R=（EED/RfD）×10-6

R为发生某种健康危害的终生危险度；

EED（estimatedexposuredose）为人群总接触量估计值；10-6为与RfD对应的可接受危险度水平。

2.无阈值化学毒物的危险度特征分析

主要指致癌物的危险度特征表征，包括计算超额危险度（excessrisk）和超额病例数（numberofexcesscases）。

3.危险度表征是危害识别、危害表征和暴露评定的综合结果，包括9项内容46（二）不确定性和变异性不确定性(uncertainty)是危险性表征的重要组成部分，它定量地估计了一个结果的数值范围。实验动物资料向人外推；高剂量向低剂量外推；较短染毒时间向长期持续接触外推；毒代动力学和毒效动力学资料不足47

以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、政治等多方面因素，进行费用-效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。六、危险性管理(riskmanagement)低风险（健康）高风险（疾病）可接受的风险更高目标政治、经济、科技等因素公共卫生政策482.如果对化学物进行危险度管理，不属于应包括的内容是A.制定化学物的卫生标准B.对其使用进行环境检测C.对接触人群进行观察监护D.执行其相应的卫生标准E.进行危险度评价1.危险度管理中依据的主要是

A．毒理学试验

B．危险度评定

C．LD50

D．NOAEL

E．基准剂量49（一）化学物危险性管理的原则

①遵循结构化方法原则；②保护人类健康是首要考虑的问题；③危险性管理决策和实施应是透明的；④危险度评定策略确定应作为危险性管理特殊组成部分；⑤危险性管理应该通过维持危险性管理和危险度评定的功能独立性，来保证危险度评定过程的科学完整性；⑥危险性管理决策应该考虑到危险度评定结果的不确定性；⑦危险性管理在整个过程的各方面应保持与消费者和其他有关组织之间进行透明的和相互的信息交流；⑧危险性管理应该是一个连续的过程，应不断地参考危险性管理决策的评价和审议过程中产生的新资料。50（二）危险性管理方案

（1）零危险度的要求（2）传统使用的物质（3）推荐容许量（4）可忽略