药理学抗高血压药基础知识专家讲座

第二十二章

抗高血压药药理学抗高血压药基础知识专家讲座第1页第二十二章抗高血压药第一节抗高血压药分类一、利尿降压药二、RAAS抑制药三、钙通道阻滞药四、肾上腺素受体阻断药五、交感神经抑制药六、血管扩张药第二节惯用抗高血压药第三节抗高血压药应用标准药理学抗高血压药基础知识专家讲座第2页1.抗高血压药：能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压药品。2.高血压：以体循环动脉血压增高为主要表现一个临床综合症。1999年WHO将高血压定义为：在未服抗高血压药时，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。第二十二章抗高血压药3.高血压分型：原发性（90%）和继发性（10%）。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第3页高血压分型舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)理想<80<120正常60<8590<130正常高值85～89130～139Ⅰ期(轻度)90～99140～159Ⅱ期(中度)100～109160～179Ⅲ期(重度)≥110≥180高血压危象﹥1102004.按病情分类药理学抗高血压药基础知识专家讲座第4页直接影响动脉血压调整基本原因有外周血管阻力、心脏功效和血容量。这些原因主要经过:①交感神经系统；②肾素-血管担心素-醛固酮两个系统调控来保持血压相对稳定。

5.影响原因：药理学抗高血压药基础知识专家讲座第5页高血压病神经—肾素学说大脑皮层功效紊乱皮层下中枢功效失调交感中枢兴奋醛固酮分泌血管收缩血压升高水钠潴留肾素分泌血管担心素↑高血压病因血管阻力血管阻力

药理学抗高血压药基础知识专家讲座第6页高血压危害心血管：心脏扩大，心功效衰竭脑血管：脑出血肾血管：肾功效衰竭眼底：动脉硬化，眼底出血药理学抗高血压药基础知识专家讲座第7页针对高血压发生病理生理机制，药品主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管担心素-醛固酮扩张血管所以，抗高血压药品分类以下：第一节┃抗高血压药分类药理学抗高血压药基础知识专家讲座第8页(1)利尿降压药：氢氯噻嗪①血管担心素转化酶（ACE）抑制药：卡托普利②血管担心素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦③肾素抑制药：雷米吉林

（2)RAAS抑制药药理学抗高血压药基础知识专家讲座第9页(4)肾上腺素受体阻断药①α1-R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。②β-R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等。③α、β-R阻断药：拉贝洛尔等。

(3)钙通道阻滞药:硝苯地平、尼群地平等。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第10页①中枢性交感神经抑制药：可乐定、甲基多巴等。

②神经节阻断药：美加明、樟磺咪吩等。

③去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶等。

(5)交感神经抑制药(6)血管扩张药

①直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠②钾通道开放药：吡那地尔③其它：吲达帕胺、酮舍林药理学抗高血压药基础知识专家讲座第11页利尿药脑肾可乐定美加明利血平胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔卡托普利（AT1受体）心药理学抗高血压药基础知识专家讲座第12页一、利尿降压药（基础降压药）

氢氯噻嗪

hydrochlorothiazide

（双氢氯噻嗪、双氢克尿噻）第一线抗高血压药是：利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻滞药、ACE抑制药及血管担心素Ⅱ受体阻滞药。第二节┃惯用抗高血压药

药理学抗高血压药基础知识专家讲座第13页1.降压作用特点:①降压作用确切、温和、持久、平稳；②使收缩压和舒张压成百分比地下降，对卧位和立位血压均能降低，无体位性低血压；③长久用药无耐受性。[药理作用]药理学抗高血压药基础知识专家讲座第14页2.降压机理①初始用药：利尿排钠，降低血容量；②长久用药（3-4周）：因为利尿排钠，使血管平滑肌细胞内低钠，经Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+含量↓→血管平滑肌舒张；Ca2+含量↓→降低血管平滑肌对缩血管物质敏感性，血管张力减弱而降压。利尿剂诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素（PGE2）等，使血管扩张，血压下降。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第15页3.临床应用

单用于轻度高血压，作为基础降压药与其它降压药适用于各期高血压。4.不良反应（电解质紊乱）①可致低血钠、低血钾、低血镁：过去认为缺钾是造成心律失常主要原因，当代医学研究发觉，缺镁才是主要原因，低血钾与低血镁会同时发生，假如不能及时纠正低血镁状态，即使补钾也难以纠正低血钾。②还会造成潴留现象，造成发生高钙血症及高尿酸血症，诱发急性痛风；药理学抗高血压药基础知识专家讲座第16页③使血糖、血脂升高：噻嗪类药品排钾作用降低了对碳水化合物耐受性，长久无节制应用能使人体发生代谢改变而致高血糖，诱发糖尿病。即使口服惯用剂量，也能引发血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白升高，同时使高密度脂蛋白降低，故易造成动脉硬化，诱发或加重冠心病。④使血浆肾素活性升高，适用β受体阻滞药可降低肾素活性。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第17页作用于RAAS药品主要有:血管担心素转化酶抑制药（ACEI）；血管担心素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗药。

二、肾素-血管担心素系统抑制药(一)血管担心素转化酶抑制药

血管担心素Ⅱ（AngⅡ）是一个很强血管收缩剂。

药理学抗高血压药基础知识专家讲座第18页①降压时不伴有心率加紧，对心排血量无显著影响；②可预防或逆转高血压患者血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构；ACEI作用特点：③能增加肾血流量，保护肾脏；④能改进胰岛素抵抗，不引发电解质紊乱和脂质代谢改变；⑤久用不易产生耐受性。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第19页卡托普利

（captopril，巯甲丙脯酸、开搏通）【体内过程】口服F约70％，空腹服用增加其吸收。口服后15～30min开始降压，降压连续6～8h，主要以原形从尿排出。不易透过血脑屏障。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第20页血管担心素原↓肾素血管担心素I卡托普利(-)舒张血管，Bp↓↑缓激肽ACE转化酶血管担心素Ⅱ降解产物↓收缩血管、促进NA释放，醛固酮分泌，Bp↑↓↓【药理作用】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第21页球旁细胞（颗粒细胞）：是入出球小动脉在肾小体血管极处血管壁平滑肌细胞变成上皮样细胞，内含分泌颗粒，能合成、储存和释放肾素。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第22页降压机制：①抑制整体及血管局部ACE,降低AngⅡ形成；②抑制ACE，降低缓激肽降解，增强扩血管效应；③降低肾脏组织中AngⅡ生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。缓激肽可激活激肽β2-RIP3激活PLC细胞内钙离子释放激活NO合酶产生NO激活PLA2产生PGI2药理学抗高血压药基础知识专家讲座第23页ACE抑制药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病、肾病高血压病人，ACE抑制药为首选药[临床用途]1.治疗各型高血压，对高肾素型高血压和肾性高血压很好。2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：

能降低心肌梗死并发心衰病死率，能改进血液动力学和器官灌流。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第24页1.刺激性干咳、血管神经性水肿(亦称急性神经血管性水肿,以发作性不足皮肤或黏膜水肿无疼痛亦无瘙痒及皮色改变为主要临床特征。普遍认为本病发病基础是自主神经功效不稳定所致，常因食物或药品过敏引发急性不足水肿)、高血钾（因降低醛固酮分泌）等。2.久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味觉及嗅觉改变。3.高血钾及妊娠早期禁用(因使胎儿生长迟缓)。耐受性良好，但应从小剂量开始使用。【不良反应】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第25页可能与以下原因相关:（1）抑制缓激肽灭活，缓激肽在血中堆积，作用于支气管，经过迷走神经反射引发支气管痉挛，粘膜充血，分泌增加所致；（2）前列腺素E2产生增加，可能造成咳嗽发生。【ACE致咳机理】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第26页主要表现为干咳，多于服药1周后开始，服用镇咳、抗炎药品治疗均无效。但停药很快即可消失，经停药咳嗽缓解后再服用该药仍会复发。普通不会给病人带来什么危险，但患有心肺疾病者易将疾病造成咳嗽与药品造成咳嗽混同。在临床工作中应注意，碰到服用该类药品病人出现咳嗽或原有咳嗽症状加重时，均应想到可能是这类药不良反应，应停顿服药或换用血管担心素Ⅱ受体阻滞剂。【ACEI引发咳嗽特点】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第27页醛固酮作用是维持人体血液中钾离子和钠离子平衡。当血钾含量过高或血钠含量过低时，就可刺激肾上腺，使醛固酮分泌量增加，可促进肾小管、集合管对钠离子重吸收和钾离子分泌，维持血钾和血钠含量平衡。反之，当血钾含量降低或血钠含量升高时，则使醛固酮分泌降低，其结果也是维持血钾和血钠含量平衡。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第28页假如肾上腺发生病变，比如有肿瘤或增生等，就会造成醛固酮分泌异常，带来一系列症状。比如，醛固酮分泌过多，就会使人体从尿中大量丢失钾、镁等，血钾降低，而钠排出降低，血钠升高，则体内水分和血浆容量也伴随增多，因而血压升高，形成高血压，病人往往会表现出低血钾症状药理学抗高血压药基础知识专家讲座第29页氯沙坦losartan（洛沙坦）为第一个用于临床口服有效非肽类AT1受体阻断药。【药理作用】氯沙坦可选择性地与血管担心素Ⅱ受体1（AT1）结合，阻断AngⅡ引发血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。还有增加尿酸排泄。（二）血管担心素Ⅱ受体拮抗药

药理学抗高血压药基础知识专家讲座第30页【临床应用】各型高血压，50mg/次/日，即可有效控制血压。用药3～6d可达最大降压效果。氯沙坦活性代谢产物EXP-3174比母体强10-40倍，半衰期长，血药浓度达峰晚。母体与代谢产物双重作用表现出24小时平稳减压，早期降压是母体发挥作用，后期降压是活性代谢产物发挥作用。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第31页与ACEI相同。主要有头晕、高血钾和体位性低血压；不致咳嗽及血管神经性水肿。【不良反应】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第32页三、钙通道阻滞药（钙拮抗药）1.阻滞Ca2＋通道，使胞外Ca2＋内流降低，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2＋状态，造成小动脉平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。对多数静脉无显著影响。药品：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。【作用特点】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第33页2.血压下降，反射性交感神经活性增强，心率加紧（维拉帕米不显著）。交感神经活性增强对心脏兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力影响。3.降压时不降低心、脑、肾等器官血流量；肾血管阻力下降，肾小球滤过率升高，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利。4.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏血流量；亲脂性较高尼莫地平和尼卡地平可改进脑循环，对痉挛血管扩张作用尤其显著。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第34页5.抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改进组织血流。6.用药一周后出现利尿作用，有些二氢吡啶类药品有连续排钠利尿作用，普通不引发水钠潴留。7.长久应用可逆转或改进高血压所致左心室肥厚，改进心脏功效，增加血管顺应性。8.对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者预后。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第35页1.降压作用特点⑴降压作用强、快；对正常血压无降压作用；外周阻力越高者，降压作用越显著。临床上使用该药缓释剂或控释剂；⑵反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑。与β受体阻断药或利尿药适用可增强其降压效果，并降低不良反应。硝苯地平nifedipine药理学抗高血压药基础知识专家讲座第36页2.各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、β受体阻滞药、血管担心素I转化酶抑制药适用，以增强疗效，降低不良反应。3.不良反应：常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿（为毛细血管前血管扩张）。本品短效制剂可能会加重心肌缺血，故不应用于伴心肌缺血症。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第37页(一)β-R阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等）。[药动学]口服吸收完全，但首关消除显著，生物利用度仅为25%。起效慢，口服2-3周才出现降压作用，T1/2约为4h，降压作用连续时间较长，每日给药1-2次即可有效控制高血压。四、肾上腺素受体阻滞药

普萘洛尔propranolol药理学抗高血压药基础知识专家讲座第38页【药理作用】用药早期，可使心率减慢、心输出量降低、血压略降或不降。长久用药收缩压和舒张压均下降。适用利尿药增加降压效果。[特点]不引发体位性低血压，长久用药不易产生耐受性。降压作用迟缓、温和、连续时间长。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第39页[作用机制]

与阻断β-R相关。1.降低心输出量。(阻断心脏β1-R)；2.抑制肾素分泌。阻断肾脏β1-R，肾素分泌降低→打断RAAS形成；3.抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜β2-R，降低NA释放；药理学抗高血压药基础知识专家讲座第40页4.中枢性降压：阻断中枢兴奋性神经元上β-R，减弱支配外周交感神经功效，使血管扩张，血压下降；5.

改变压力感受器敏感性；6.增加前列环素（PGI2）合成，扩张血管，使血压下降。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第41页[临床应用]1.轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高高血压疗效很好。2.对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变高血压病人也有显著效果。支气管哮喘（阻断β2受体，收缩支气管平滑肌）、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第42页哌唑嗪prazosin

[降压机制]选择阻断α1受体→血管扩张→Bp↓，对突触前膜α2受体无阻断作用。（二）α1受体阻断药[特点]①降压作用中等偏强，口服易吸收，F为60%。②降血脂：降低血浆TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，减轻冠脉病变。故有利于高血压伴有动脉粥样硬化治疗。③阻断α1受体，可使膀胱和尿道平滑肌松弛，减轻前列腺增生患者排尿困难症状。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第43页1.用于各型高血压。适适用于中度高血压并发肾功效障碍患者。严重者适用利尿药及β-R阻滞药。2.尤其适适用于伴有前列腺肥大老年高血压患者。3.治疗慢性心功效不全。因可扩张动静脉，降低心脏前后负荷，故可改进慢性心衰患者临床症状。【临床应用】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第44页【不良反应及注意事项】常见鼻塞、口干、嗜睡、头痛、疲乏等。

“首剂效应”：部分病人首次给药后出现，即症状性体位性低血压，表现晕厥、心悸、意识消失等。原因：可能是哌唑嗪阻断内脏交感神经收缩血管效应，使静脉扩张，回心血量降低所致。办法：首剂量减半0.5mg，睡前服用可防止。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第45页（三）α、β-R阻断药—拉贝洛尔[药理作用]1.降压作用：①竞争性阻断α1、β-R，阻断作用β-R大于α1-R（4~8倍）。减慢心率，降低心输出量，而降压。②血管扩张：阻断α1-R而降压，对α2-R无作用。

2.适合用于各型高血压伴有心绞痛患者。

i.v可治疗高血压危象。对心梗早期，降低心肌壁张力。3.不良反应较轻，但仍可诱发支气管哮喘，体位性低血压等。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第46页五、交感神经抑制药(一)中枢交感神经抑制药CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制神经元。“兴奋性神经元”兴奋→异丙肾上腺素激动β-R→外周交感神经活性↑→血压↑→心率↑。“抑制性神经元”兴奋→去甲肾上腺素激动α2-R→外周交感神经活性↓→血压↓→心率↓。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第47页可乐定clonidine

（可乐宁、氯压定、110降压片）

[作用特点]l.降压作用中等偏强，对正常或高血压都有降压作用；2.降压时伴有心率↓，心输出量↓；3.对肾血管有扩张作用，但对肾血流量和肾小球滤过率无显著影响；4.镇静、镇痛作用；5.抑制胃肠道运动和分泌。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第48页【降压机制】激动血管运动中枢延髓孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜α2受体和延髓腹外侧核吻侧端I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低；激动外周交感神经突触前膜α2受体，负反馈地抑制NA释放；药理学抗高血压药基础知识专家讲座第49页【临床应用】1.中度高血压，对兼有溃疡病高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂适用有协同作用。2.可作为吗啡类镇痛药成瘾者戒毒药。可乐定为非阿片类药品，不具成瘾性，不会产生欣快感，能很好地抑制吗啡类成瘾者戒断症状和美沙酮治疗过程中在撤药时出现戒断症状。1993年颁布《阿片类依赖戒毒治疗指导标准》中，将可乐宁列为戒毒药品之一，推广使用。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第50页1.多见口干，嗜睡和便秘;2.久用因肾小球滤过率降低而引发水钠潴留（适用利尿药可防止）；突然停药出现反跳，血压上升（可用a-R阻断药酚妥拉明或恢复用药然后逐步减量）。3.其它：抑郁（激动中枢α2受体，起镇静作用，可适用抗抑郁症药品）、浮肿、体重增加和心动过缓等。【不良反应】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第51页（二）神经节阻滞药神经节阻滞药又称N1胆碱受体阻断药。能选择性地与神经节细胞N1胆碱受体结合，竞争性地阻乙酰胆碱（ACh）与受体结合，使ACh不能引发节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中传递。代表药有美加明、咪噻酚、樟磺味芬等。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第52页神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用。【药理作用】副交感神经在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体占优势，所以，副交感神经节阻断后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。交感神经对血管支配占优势，交感神经节被阻断后，则使血管，尤其是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量降低，造成强大降压作用；药理学抗高血压药基础知识专家讲座第53页1.交感神经阻滞结果使反射性调整机制失灵，又因为静脉扩张，故易出现直立性低血压；2.副交感神经节被阻断产生广泛而严重不良反应；3.可使肾血流量和肾小球滤过率降低；4.轻易产生耐受性。故较少使用，只用于其它药品无效重度高血压或“高血压危象”快速降压。【不良反应】药理学抗高血压药基础知识专家讲座第54页

（三）交感神经末梢抑制药

抑制交感神经末梢摄取NA和DA，耗竭递质而产生降压作用，如利血平及胍乙啶。停药后，囊泡内递质恢复需要一定时间，故其降压作用持久。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第55页利舍平是印度萝芙木根中所含主要生物碱，国产萝芙木提取总生物碱制剂称“降压灵”，主要成份就是利舍平。利舍平降压作用特点是迟缓、温和而持久。口服治疗量后约1周才产生降压作用，2-3周作用达高峰，停药后作用可连续3-4周。利舍平reserpine（利血平、血安平、蛇根碱）药理学抗高血压药基础知识专家讲座第56页除降压作用外，利血平还含有镇静和安定作用，其性质类似氯丙嗪但较弱，有利于改进高血压病人精神担心、烦躁及失眠等症状。此作用可能与脑组织中多巴胺和5-HT耗竭相关。主要用于轻度高血压，与噻嗪类利尿药适用可提升疗效。因不良反应多，仅作为降压药复方制剂成份之一。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第57页(一)直接扩张血管药----肼屈嗪1.降压作用：直接扩张小动脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压，对静脉影响较小。降压机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+内流或胞内储存Ca2+释放相关。2.降压时伴有反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑及水钠潴留↑，从而减弱其降压作用，还有诱发心绞痛和心力衰竭危险。故普通不单独使用。适用利尿药和β受体阻滞药可增效。六、血管扩张药药理学抗高血压药基础知识专家讲座第58页【不良反应】头痛、面红、粘膜充血、心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭；大剂量长久应用可产生红斑狼疮样综合征，一旦发生,应停药并用糖皮质激素治疗。【降压特点】降压作用快而强，口服后20～30min显效。1次给药维持12h。普通不引发直立性低血压，对肾、脑血流量影响不大。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第59页1.降压作用：快、强、短。口服不吸收，需静脉注射，1-2min即可出现显著降压作用。调整滴注速度可将血压控制在所需水平，停药5min后血压又可恢复到给药前水平。硝普钠（亚硝基铁氰化钠）2.作用机制：在血管平滑肌内代谢产生NO，与内源性血管内皮舒张因子相同，NO激动鸟苷酸环化酶，使cGMP增加，降低内钙释放，外钙内流，使细胞内钙离子降低而舒张血管。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第60页3.扩张小A、小V血管平滑肌，降低心脏前后负荷，利于改进心功效。4.药液须现用现配，滴液瓶必须用黑纸包裹遮光，使用时间不得超出4h。硝普钠水溶液不稳定，遇光、热或长时间贮存易分解产生有毒氰化物。正常稀释液为淡棕色，如变色应马上停用。药理学抗高血压药基础知识专家讲座第61页5.用于高血压危象，亦用于高血压合并难治性心衰、嗜铬细胞瘤引发高血压等。6.不良反应:强烈扩血管和降压引发恶心、