癌症治疗进展课件

癌症治疗进展北京协和医院肿瘤内科白春梅本世纪最初10年医学科学领域

10项重大进展人类基因图谱的成功绘制信息技术更多应用于医学领域禁烟运动见成效心脏病死亡率下降干细胞研究进展肿瘤靶向治疗新药的出现药物联合治疗改善HIV感染者生存微创和机器人技术革新外科手术发现激素替代疗法增加心脏疾病和癌症风险功能性磁共振成像用于探测脑部信息ABCnews、MedPageToday2010ASCO2009年临床肿瘤学的

重大进展EGFR突变能预测NSCLC的疗效曲妥珠单抗改善Her2阳性胃癌的生存西妥昔单抗联合化疗改善晚期头颈部癌的预后贝伐单抗对脑胶质母细胞瘤有效FDA批准伊维莫斯和贝伐单抗+干扰素治疗晚期肾癌嘌呤核苷酸嘧啶6－巯基嘌呤硫鸟嘌呤脱氧核苷酸DNA

RNA（tRNA、mRNA、核蛋白体）

蛋白质微管酶类抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博莱霉素损伤DNA阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联接三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L－门冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶Ⅰ或Ⅱ放线菌素D抑制RNA合成嵌入DNA长春碱类促使微管解聚紫杉类促使微管聚合羟基脲、脱氧胞苷抑制核苷酸还原酶

化疗作用机理45迫切需要一种效/副比理想的新型药物靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs)分子靶向药物

作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR）的药物：Iressa，Tarceva，lapatinib，neratinib，Herceptin，Cetuximab，panitumumab，作用于血管细胞的血管表皮生长因子（VEGF）的药物：Avastin等，pazopanib多靶点药物：Sunitinib，Sorafenib

等8分子靶向药物

Bcr-ablTKI:伊马替尼mammaliantargetofrapamycin(mTOR)抑制剂，如Temsirolimus和EverolimusIGF-1抑制剂：Figitumumab蛋白酶体抑制剂：Bortezomibpoly(ADPribose)polymerase(PARP)inhibitors：Olaparib，BSI-201，AG0146999分子靶向药物

肿瘤相关抗原抗CD20单抗-利妥昔单抗Rituxan抗CD52-Alemtuzumab阿伦单抗抗CD33单抗-Gemtuzumab

ozogamicin用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Zevalin-抗CD20单抗标联铟-111或钇-90Bexxar-抗CD20单抗标联I-131T-DM1-herceptin联合化疗药物10EGFR在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%

神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%

卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%

乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%

肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%

非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%

胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型11EGFR表达的临床意义Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加降低OS差差非小细胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)降低OS差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)降低DFS，降低OS差头颈部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差结直肠癌参考文献转移风险生存预后肿瘤类型DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;12EGFR信号通路EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.13EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*抑制细胞分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.14KinaseinhibitorActivationofEGFRplaysanessentialroleincellularsurvivalandproliferationprogramsEGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine-kinasedomainEGFR(ErbB)familyandligandsHeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine-richdomainserbB-1

HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus10010010044823336592448792816EGFR靶向药物作用机制ErbituxHerceptinerlotinibgefitinibSignalingCellDivision/TumorGrowthlapatinibErbituxHerceptin17肿瘤血管AdaptedfromBergersG,etal.Nature2002;3:401–10小肿瘤(1–2mm)

无血管休眠大肿瘤血管转移潜能1819TumorsProgressivelyMakeMoreAngiogenesisStimulatorsRelfetal.,CancerResearch,57:953,1997bFGFbFGFVEGFbFGFVEGFPDGFbFGFVEGFPDGF

IL-8TheVEGFFamilyandItsReceptorsVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1AngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesislymphangiogenesisPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DNRP-1(neuropilin)Unclearbutlikelyinvolvedintumorgrowth(Non-RTK)PlGF=Placentalgrowthfactor;RTK=Receptortyrosinekinase.Dvorak.JClinOncol.2002;20:4368;Ferraraetal.NatMed.2003;9:669.Bevacizumab21WilhelmS,etal.ClinCancerRes2004;64:7099–109Sorafenib:targetsbothtumourcellandvascularcompartmentsTumourcellEndothelialcellorpericyte(vascular)Angiogenesis:differentiationproliferationmigrationtubuleformationRafVEGFR-2PDGFR-MEKApoptosisProliferationPDGFVEGFSurvivalRasNucleusRasERKRafMEKApoptosisERKPDGFVEGFParacrinestimulationSorafenibKIT/Flt-3/RETMitochondriaMitochondriaMcl-1HIFSorafenibSorafenibSorafenibNucleusHIF=hypoxiainduciblefactor;VEGF=vascularendothelialgrowthfactor

VEGFR=VEGFreceptor;PDGF=platelet-derivedgrowthfactor

PDGFR=PDGFreceptor;Mcl-1=myeloidcellleukaemia-1Amulti-kinaseinhibitorofserine/threoninekinases:C-Raf(Raf-1)andB-Raf-1receptortyrosinekinases:VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β,Flt-3,andc-KIT

22肾细胞癌(RCC):治疗靶点

KaelinWG.NatRevCancer2002;2:673–82VHLHIF=VEGFREGFRPDGFRRafmTORErlotinibSorafenibSunitinibAG-013736SorafenibSorafenibTemsirolimusBevacizumabmTOR=mammaliantargetofrapamycin

EGFR=endothelialgrowthfactorreceptor

VEGFR=VEGFreceptor;PDGFR=PDGFreceptorRafPDGFVEGFTGF-α

23VerticalTargetanti-tumorCetuximabBevacizumabZD6474LapatinibSorafenibRapamycinAntiCyclinD1?AntiTumorstemcell?29NSCLC靶向治疗进展年参考文献标准OS(月)注1976Hansen肺癌7SCLC,腺癌2002SchillerNSCLC7.9铂类两药化疗2006Sandler非鳞癌NSCLC12.3贝伐单抗2009Mok亚裔不/少吸烟，腺癌18.6吉非替尼2009Rosell西班牙EGFR突变型NSCLC27厄洛替尼2009Mitsudomi日本EGFR突变型NSCLC30+吉非替尼RR

15%

20-30%23~72%40%±1960’s1970-80’s1990’s20005-FUECF,LFEP5-FU+/-LV/PFAMTXEAP,ELFFUPFAMFAPUFTM紫杉类（泰索帝®）奥沙利铂（乐沙定®）卡培他滨,S-1伊立替康,靶向药物进展期胃癌的治疗历程OS4-5m6-7m6m8±m

生物靶向治疗FAM=5-FU,doxorubicin,mitomycinC;FAMTX=5-FU,doxorubicin,methotrexate;

ECF=epirubicin,cisplatin,5-FU;CF=cisplatin,5-FU1.WagnerA,etal.

CochraneDatabaseSystRev2005;2:CD004064.2.KimNK,etal.Cancer1993;71:3813–3818.

3.OhtsuA,etal.JClinOncol2003;21:54–59.4.WilsJA,etal.JClinOncol1991;9:827–831.5.WatersJS,etal.BrJCancer1999;80:269–272.

6.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.7.CocconiG,etal.AnnOncol2003;14:1258–1263.

8.RossP,etal.JClinOncol2002;20:1996–2004.

9.WebbA,etal.JClinOncol1997;15:261–267.ITT,治疗意向人群;wt,野生型;LLD,仅有肝转移患者mCRC治疗的有效率大幅提高:

患者选择和个体化治疗的影响1.Folprechtetal.ESMO2008;2.VanCutsemetal.ESMO2008;3.Bokemeyeretal.ASCO2008;

4.VanCutsemetal.ASCO2008;5.Saltzetal.WCGIC2007Tailoredtherapy–

newerainmCRCCetuximabinmCRC:

Consistentefficacyacrossalllinesoftherapy1st-line(115,722)3rd-line(36,837)2nd-line(57,131)Cetuximab+irinotecan

EPIC/BONDPFS RR QoL

Cetuximab+FOLFIRI/FOLFOX

CRYSTAL/OPUSPFS RR CureCetuximab+/-irinotecan

NCICCO.17/BONDPFS OS QoLStageIVmCRCpatientsinEurope:209,690**IARC33CRC药物治疗进展历程中位生存时间35302520151050Months5-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂

19801985 1990 199520002010安维汀AdvancesinOSinRCC352004年发现淋巴结阴性患者预后与

HER2状态密切相关p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–22累计复发事件0

0 20 40 60 80 100月HER2阳性患者平均风险曲线HER2阴性患者平均风险曲线最低风险曲线36StudyTreatmentarmsnRRPFSOSE2100*PaclitaxelPaclitaxel+Bev35436821%37%5.9m11.8mnsAVADODocetaxelDocetaxel+lowdoseBevDocetaxel+high-doseBev24149546%55%64%8.2m9.0m10.1mnsRIBBON1AnthracyclinesorTaxanesAnthracyclinesorTaxanes+BevCapecitabineCapecitabine+Bev20741520640938%51%24%35%8.3m10.7m6.2m9.8mnsnsBevacizumabinHER2negativeMBC-First-lineStudiesBevacizumabdoseat15mg/kgq3weeksexceptforlow-dosearminAVADOMilleretal.NEJM2007,357:2666-76Milesetal.SABCS2009Robertetal.ASCO200937索拉菲尼治疗肝癌临床研究SHARP亚太sorafinib安慰剂sorafinib安慰剂OS11.5m8.5m6.5m4.2mHR0.69P=.000580.68P=.014OS延长44%47%TTP6m3m2.8m1.4mHR0.58P=.0000070.57P<.001TTP延长73%74%38昨天、今天－千篇一律的治疗敏感性

(+)敏感性(-)抗肿瘤药物有效者生存获益无效者毒性且无生存获益有效治疗延误未来－度身定制的治疗分子学特征1对正确的患者使用正确治疗2有效者生存获益无效者毒性且无生存获益有效治疗延误敏感性

(+)敏感性(-)(n=132)缓解率(%)EGFR突变阳性: Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突变阴性: Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)NSCLCEGFR突变阳性

与阴性患者的缓解率43NSCLCEGFR突变KRAS突变状态与OSZhuCQetal,JClinOncol2008;26:Inpress.Interactionp=0.09NSCLCBR21研究：KRAS突变与生存期45NSCLC大量研究提示：

EGFR突变和TKI疗效的相关性46结直肠癌KRAS分析野生型突变型野生型突变型folfiriC225+folfiriC225+folfoxC225+folfoxC225+n=176n=176n=87n=105n=73n=61n=47n=52RR%4359403637614933P=0.0025P=0.46P=0.011P=0.106MPFS7.6HR0.681.07P=0.017P=0.7547Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Science2003,

Corlessetal.ProcAACR.2003GIST中的KIT和PDGFRa突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRa总的突变频度为：87.2%外显子14(0.3%)舒尼替尼的敏感性外显子14(<0.5%)50舒尼替尼治疗明显提高TTP舒尼替尼(N=207)

安慰剂(N=105)中位

27.3周

6.4周风险比=0.