ACS抗凝治疗基础与临床

ACS抗凝治疗基础与临床第1页/共83页FibrinPlateletsRBCs血栓的构成

RBCs,redbloodcells.第2页/共83页

血小板与凝血系统在血栓形成中的作用凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets第3页/共83页血小板的作用

第4页/共83页Brass,L.F.Chest2003;124:18-25S血小板的作用

第5页/共83页

血栓的形成凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets第6页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统对传统凝血模式的质疑XIIa第7页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统

外源性凝血系统

凝血机制的新认识XIIa血小板激活第8页/共83页第9页/共83页第10页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统

（接触性血栓途径）外源性凝血系统

（自身血栓途径）修订的凝血模式XIIa血小板激活第11页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa抗凝系统XIIa抗凝血酶III蛋白C/蛋白S组织因子途径抑制物第12页/共83页研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150DU-176b

PRT-054021Ximelagatran

Dabigatran口服制剂静脉制剂DX-9065a

OtamixabanATAPCsTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005TTP889HirudinBivalirudin

ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen第13页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III第14页/共83页肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第15页/共83页肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30无1236002.58无1648001.60无

1854000.950.512472001.301.21第16页/共83页普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性第17页/共83页常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠

只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性第18页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血浆第19页/共83页

不同抗凝药物

抑制接触性血栓的能力第20页/共83页只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT第21页/共83页只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT第22页/共83页同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT第23页/共83页ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关第24页/共83页达肝素对ACT地影响第25页/共83页XIaXIIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统Xa与IIa是凝血系统的共同途径第26页/共83页直接Xa抑制剂(DX-9605)可明显延长ACT第27页/共83页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）抗凝血酶III不能完全阻断XaXIIa抗凝血酶III组织因子途径抑制物第28页/共83页抗凝血酶III只灭活游离状态的凝血因子第29页/共83页Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用第30页/共83页Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用第31页/共83页超剂量戊糖对ACT的影响第32页/共83页常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强第33页/共83页低分子肝素抗IIa活性差异产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：达肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依诺肝素3200100：25

Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0第34页/共83页OASIS-5和OASIS-6联合分析：PCI患者结果

终点UFH/依诺肝素

FondaparinuxHR30天的死亡/MI/卒中(%)

所有PCI患者9术中血栓形成(%)所有PCI患者8PCI前应用UFH00.3†-†306例PCI术中也使用普通肝素的患者中，仅一例发生血栓形成，且这例患者并没有应用理想的普通肝素剂量第35页/共83页研究者对磺达肝睽钠在PCI术中应用的总结评价ShamirR.Mehta，MD,MSc第36页/共83页Moderate-highriskACSACUITY试验设计Angiographywithin72hAspirininallClopidogreldosingandtimingperlocalpracticeUFHorEnoxaparin+GPIIb/IIIaBivalirudin+GPIIb/IIIaBivalirudinAloneR**Stratifiedbypre-angiographythienopyridineuseoradministrationModerate-highriskunstableanginaorNSTEMIundergoinganinvasivestrategy(N=13,819)ACUITYDesign.StoneGWetal.AHJ2004;148:764–75MedicalmanagementPCICABG第37页/共83页30-day时疗效和安全性结果UFH/Enox+GPIIb/IIIaBivalirudin+

GPIIb/IIIaBivalirudin

aloneEndpointRateRateRR(95%CI)PValueRateRR(95%CI)PValueNetclinicaloutcome11.7%11.8%1.01(0.90-1.12)<0.001†,0.93‡10.1%0.86(0.77-0.97)<0.001†,0.015‡CompositeIschemia7.3%7.7%1.07(0.92-1.23)0.007†,0.39‡7.8%1.08(0.93-1.24)0.01†,0.32‡Non-CABGMajorBleeding5.7%5.3%0.93(0.78-1.10)<0.001†,0.38‡3.0%0.53(0.43-0.65)<0.001†,0.001‡†non-inferiority;‡superiorityStoneGWetal.NEJM2006;355:2203-16第38页/共83页视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识视点二：关注LMWH的出血风险视点三：对ACS抗栓策略的反思第39页/共83页基于出血的30天死亡事件

OASIS、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

风险5倍

02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血第40页/共83页第41页/共83页非ST段抬高型MI(NSTEMI)患者大出血的多变量模型Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815变量经校正的比值比P值年龄(每10岁递增)1.220.0002女性1.360.0116肾功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014用GPIIb/IIIa拮抗剂经皮介入治疗1.862.24<0.001

<0.0001第42页/共83页OASIS-5研究:肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系肌酐清除率(ml/min)大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素磺达肝癸钠第43页/共83页正确评估肾功能同位素检测肾小球滤过率(GFR)金标准价格昂贵，污染24小时尿标本测内生肌苷清除率(Ccr)留样复杂，误差大适用于特殊人群（特殊身材、肌肉疾病等）Ccr按CG公式计算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年龄)×体重×1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr×0.85第44页/共83页公式法计算eGFR&CcrGFR按MDRD公式计算

GFR（ml/min/1.73m2）=170×（Scr）0.999×（年龄）－0.176×（白蛋白）＋0.318×（0.762女性）×（1.180黑人）

Ccr按CG公式计算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年龄)×体重×1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr×0.85http://www./

/第45页/共83页肾功能状态eGFR（mL/min）例数（%）肾功能正常≥901339（37.4%）轻度肾功能不全60-＜901778（49.5%）中度肾功能不全30-＜60434（12.1%）重度肾功能不全＜3038（1.0%）2212例（61.6%）

}

*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年龄-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年龄(岁）中国ACS行PCI患者肾功能状态多中心注册研究第46页/共83页肾功能不全患者使用LMWH需要注意蓄积效应肝素清除途径：大分子片断有更多的负电荷，主要通过网状内皮系统清除小分子主要通过肾脏清除LMWH主要通过肾脏清除肾功能不全时，GFR导致LMWH不易被清除，在体内产生“蓄积效应”“蓄积效应”引发LMWH的安全性问题WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005出血增加肾脏受损LMWH蓄积第47页/共83页不同LMWH的药代学特性1,21.

PedersenPC,etal.ThrombRes1991;61:477-87.2.BarrettJS,etal.ThrombRes2001;101:243-54.肾功能受损时，LMWH分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005LMWHs法安明依诺肝素戊糖平均分子量5.6kD4.5kD1.7kD抗Xa/IIa比值2.1-1

2.8-1100％抗Xa峰浓度维持时间2.8-3.8小时2.7-3.5小时3小时半衰期2.8-3.8小时3.5-4.1小时17－21小时体内检测不到时间24小时30小时36小时第48页/共83页达肝素在肾损害患者的应用研究目的：评估达肝素应用中患者肾功能受损与达肝素抗Xa活性的关系试验设计：开放、前瞻性、对照研究治疗药物：达肝素100U/kg，皮下注射，每12h入选标准：Clcr<40或>80ml/min.acalculatedClcr(byusingtheC-Gmethod)研究结论：两组抗Xa活性峰值无显著性差异肾功能受损未透析患者应用达肝素时，并不需要通过监测抗Xa来调整达肝素剂量AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822)第49页/共83页研究中达肝素组患者年龄偏大而且肾功能状态差AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2005;25(6):817–822)入选患者基线：第50页/共83页FDA批准达肝素可安全用于老年患者包括2765名>65岁患者和897名>75岁患者的研究结果中显示：达肝素应用于老年人的安全性与年轻人无差异因此，FDA2003年批准达肝素可应用于老年人，并且无须调整剂量

FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.2003第51页/共83页达肝素ACS研究荟萃分析

主要出血发生率与安慰剂相似第52页/共83页研究目的：评估肾功能受损时enoxaparin对抗Xa活性的影响入选患者肾功能水平：轻度(Clcr>50but²<80ml/min),中度(Clcr>30but<50ml/min),重度(Clcr<30ml/min).

治疗：Enoxaparin预防剂量，qdX4d.主要结论：抗Xa因子清除随肾功能受损程度的加重而降低.与正常对照组比较，用药第四天时，肾功能严重受损患者抗Xa因子清除显著性降低(39%)依诺肝素在肾功能不全患者中的应用SanderinkGJ,.ThrombRes2002;105:225–31第53页/共83页不同治疗组患者肾功能与疗效及安全性终点的关系第54页/共83页对肾功能不全患者使用LMWH的建议1.监测抗Xa水平：皮下注射LMWH4小时后监测：

LMWH一日两次：抗Xa水平目标值为0.6-1.0IU/mLLMWH一日一次：抗Xa水平目标值为1.0-2.0IU/mL抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能不全（GFR<30ml/min)患者尤为重要2.其他方法：患者入院时记录体重并计算GFR，避免LMWH剂量不当确认患者是否具有出血危险因素（如近期胃肠道出血、活动性溃疡，血小板减少症），对高危患者进行密切监测避免使用影响凝血的药物（如抗血小板药、非甾体消炎药）3.使用“蓄积效应”风险较低的LMWHWendyLim,etal.ThrombosisResearch2005第55页/共83页ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(1)

应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特别关注老年、女性和低体重患者，因为即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于预期的CrCl和GFR水平(I-B)。无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(I-B)。对于CrCl<30ml/min或GFR<30

ml/min/1.73m²的患者，建议小心使用抗凝药物，有些药物必须进行调整剂量，有些药物则禁忌使用(I-C)。第56页/共83页ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(2)

CrCl<30

ml/min或GFR<30

ml/min/1.73m²

时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量(I-C)。肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估(I-B)。CrCl<60ml/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术(IIa-B)。建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险(I-B)。第57页/共83页准确评价肾功能减少出血风险正确判断预后合理用药，改善预后，降低死亡率个体化地平衡抗凝与出血

eGFR:>90正常

60-90

监测

30-60

75%＋监测

<3050%严密监测第58页/共83页视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识视点二：关注LMWH的出血风险视点三：对ACS抗栓策略的反思第59页/共83页ACS患者有着很高的死亡风险入住CCU1143ACS患者STEMI39%(GRACE研究）

non-STEMI39%UA22%

随访时间死亡率住院期7.5%6个月12.1%1年14.8%2年18.7%3年25.0%4年39.2%TangEW,WongCK,HerbisonP.GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents(GRACE)hospitaldischargeriskscoreaccuratelypredictslong-termmortalitypostacutecoronarysyndrome.

AmHeartJ.2007Jan;153(1):29-35.第60页/共83页Someangioscopicvariableswerenotevaluableinindividualpatients(seeTable3).1SmoothincludessmoothconcentricandsmootheccentricdefinedinTable2.距心梗发作时间<8天8-10天10-15天15-30天P值斑块性质(%)白色（稳定）23222315.95黄色（不稳定）76787785血栓比例(%)83707179.95血栓形态(%)薄层53867045.31突向管腔47143055血栓性质(%)白血栓7291028.54红血栓20423036混合血栓73296036

急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct-relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction:naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis.Circulation1998;97:26–33.56例第61页/共83页急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变罪犯病变血栓比例第62页/共83页ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例择期PCI患者入选,支架植入前及6个月后分别行血管镜检查

6个月后血栓仍持续存在的比例BMS29%DES86%第63页/共83页第64页/共83页ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态第65页/共83页Oldgren,J.etal.ArteriosclerThrombVascBiol2001;21:1059-1064Probabilityofdeathduringlong-termfollow-up:median,29months;minimum,12months;andmaximum,50monthsinrelationtobaseline(pretreatment)levelsoftherespectivecoagulationmarker凝血指标与远期预后的关系死亡可能性第66页/共83页UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态FortheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(CURE)StudyInvestigatorsEuropeanHeartJournal(2002)23,1771-779第67页/共83页Aspirinpluswarfarincomparedtoaspirinaloneafteracutecoronarysyndromes:anupdatedandcomprehensivemeta-analysisof25307patientsFelicitaAndreotti,LucaTesta,GiuseppeG.L.Biondi-Zoccai,andFilippoCreaEuropeanHeartJournal(2006)27,519–526冠心病长期抗凝效果（华法令）第68页/共83页DaysafterrandomizationCumulativerisk(%)0030609012015018048121620Cumulativeriskofdeath,MIandsevererecurrentischemiaWallentinetal.Lancet2003;362:789–97.PlaceboXimelagatranP=0.036ESTEEM

直接凝血酶抑制剂ximelagatran对近期AMI患者有效性和安全性第69页/共83页

ACS的抗凝治疗历程STEMIUA/NSTEMIFRAMIBIOMACS2HART2ASSENTPLUSAMI-SKASSENT3FRICFRISCFRAXISFIRSC2ESSENCETIMI11BACUTE3NICE3ENTIRE/TIMI23ASSENT3PLUSTETAMICREATEExTRACT-TIMI25OASIS6INTERACTRITA3ATOZSYNERGYPROTECTACUITYOASIS5早期研究

近期研究

最近研究第70页/共83页法安明长期抗凝与凝血指标

第71页/共83页法安明长期抗凝与凝血指标第72页/共83页FRISCII结果：法安明>安慰剂(联合终点)Hustedetal.Clincardiol.2001;24:492－499非介入治疗的患者，联合终点(死亡、心肌梗死和紧急血运重建)30天时,相对危险性下降24%(P=0.001)90天时,相对危险性下降13%(P=0.031)第73页/共83页第74页/共83页ExtendedTreatmentwithDalteparin012345678STdepressionDeathat3monthsPlaceboDalteparinLindahletal(2000)p=0.045p=0.04p=0.009Tn-T0.03g/l