他汀抗动脉粥样硬化治疗的基石

他汀类药物——抗动脉粥样硬化治疗的基石当前1页，总共54页。课程目标1.他汀能有效降低多种心血管事件，了解他汀治疗地位的转变：降LDL-C药物→抗动脉粥样硬化药物2.强化他汀治疗可更多获益，能在临床工作中对冠心病高危、极高危患者积极他汀治疗当前2页，总共54页。胆固醇升高

是心脑血管疾病的致病性危险因素流行病学研究动物实验高胆固醇血症相关基因研究大量循证医学证据当前3页，总共54页。炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、

并发症等阶段均起重要作用进展

持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段

内膜增厚动脉粥样化形成正常动脉内皮功能不全当前4页，总共54页。斑块：缺血性卒中的重要发病机制低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性心绞痛NissenSE.AmJCardiol2000;86(suppl):12H-17H当前5页，总共54页。降LDL-C：他汀与冠心病一级预防0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰剂洛伐他汀O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀当前6页，总共54页。LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)51015202530y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常规治疗0阿托伐他汀普伐他汀安慰剂O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.降LDL-C：他汀与冠心病二级预防TNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀当前7页，总共54页。系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计63个临床试验，涉及17万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）当前8页，总共54页。1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）依降脂治疗方法分7大类干预组：当前9页，总共54页。他汀治疗TC平均降低22.9%,范围12.8%-32.0%荟萃分析的结果(1)：他汀类干预组具有最大降胆固醇的效应22.9%当前10页，总共54页。荟萃分析的结果(2)：只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低冠心病死亡的相对危险比率他汀类试验组0.69非他汀类试验组1.03当前11页，总共54页。荟萃分析的结果(3)：只有他汀类组能显著降低总死亡率总死亡危险比率他汀类试验组0.79（95%CI0.71-0.89）非他汀类试验组1.03（95%CI值0.86-1.25P值0.02当前12页，总共54页。“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。二十世纪末，美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：当前13页，总共54页。2001年NCEPATPIII降低LDL-C：冠心病降脂治疗的首要目标!他汀类药物：降低胆固醇的首选用药!当前14页，总共54页。减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求减少中风减少总死亡率丰富循证依据表明：

应用他汀类药物治疗明确获益当前15页，总共54页。1.他汀抗动脉粥样硬化作用当前16页，总共54页。斑块研究的证据他汀可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样硬化的进展当前17页，总共54页。冠造“粥斑”消退LDL需下降多少？LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%冠心病患者10年随访研究（冠脉造影）证明：ThompsonGRetd.CurrOpionLipidol1995;6:386-8当前18页，总共54页。00.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLACIREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLACILDL-Creduction,%Progression(MLDdecrease),mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyneCM.AmJCardiol.1998:82:5M-11M.他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究:

LDL-C降低30-40%可延缓进展，但未阻断或逆转进展当前19页，总共54页。2.7-0.4-1-0.500.511.522.533.5p=0.02†进展(p=0.001)无变化(p=0.98)普伐他汀阿托伐他汀REVERSAL：主要终点(斑块体积百分比变化)

斑块体积变化百分比*

%JAMA.2004Mar3;291(9):1071-80当前20页，总共54页。多项阳性药物对照研究显示：

阿托伐他汀能稳定逆转斑块研究研究人群干预措施检测手段斑块改变P值阿托伐对照ESTABLISH1ACS20mg/d

安慰剂IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm

0.03

TWINS510-20mg/dIVUS显示斑块消退1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC会议摘要当前21页，总共54页。2.他汀显著降低各种心血管事件当前22页，总共54页。普伐40mg302520151035在一级预防中，

他汀能显著降低心血管事件风险ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623-1630;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;ALLHATOfficers.JAMA.2002;288:2998-3007;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.主要终点:WOSCOPS=首次发生非致死心梗或CHD死亡的复合终点;AFCAPS/TexCAPS=首次发生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不稳定心绞痛或心源性猝死;PROSPER=冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中;HPS=致死或非致死性血管事件和死亡率;ALLHAT=所有原因死亡;ASCOT=非致死性MI和致死性CHDalCHD;CARDS=首次发生急性冠心病事件、冠脉血管重建或卒中.4005辛伐40mg洛伐20-40mg普伐40mg辛伐40mg阿托伐10mg阿托伐10mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs.安慰剂当前23页，总共54页。11%阿托伐80mgVs辛伐20-40mg17%5045303555ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;LewisSJetal.AnnInternMed.1998;129:681­689;LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.主要终点:4S=总死亡率;CARE=5年主要冠脉事件发生率(冠脉死亡、非致死MI、支架置入或血管旁路术和卒中;LIPID=CHD死亡;HPS=死亡率和致死或非致死性血管事件;GREACE=死亡、非致死MI、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血管重建和卒中;ALLIANCE=首次心脏事件的时间0525201510辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg阿托伐10-80mgvs常规治疗阿托伐10-80mgvs常规治疗4030%32%24%24%51%4SCARELIPIDHPSGREACEALLIANCE未特别说明，对照组均为安慰剂在二级预防中，

他汀能显著降低心脏事件风险阿托伐80mgvs10mg22%TNTIDEAL当前24页，总共54页。201510SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.16%在ACS患者中，

他汀能显著降低心血管事件风险主要终点:MIRACL=死亡、非致死性急性MI、心跳骤停复苏或再发有明确证据需住院治疗的症状性心肌缺血;PROVEIT=首次发生下列事件:所有原因死亡、MI、需住院治疗的不稳定心绞痛血管重建术(包括PCI或冠脉搭桥术)和卒中;AtoZ=心血管死亡、非致死MI、ACS再入院和卒中5阿托伐他汀80mgvs安慰剂普伐他汀40mgvs阿托伐他汀80mg安慰剂+辛伐他汀20mg

vs辛伐他汀40mgand80mg16%11%MIRACLPROVEITAtoZ当前25页，总共54页。2006SPARCL研究为他汀用于卒中二级预防提供了证据SPARCL：卒中患者使用阿托伐他汀治疗5年显著降低心脑血管事件16%卒中卒中/TIA23%主要冠脉事件35%TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.当前26页，总共54页。3.强化他汀降脂高危患者进一步获益当前27页，总共54页。PROVEIT结果：

强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005阿托伐他汀80mg降至62mg/dL

普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束当前28页，总共54页。TNT主要终点：进一步降低22%主要心血管事件累积发生率％相对危险降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14LDL-C＝101mg/dL(2.6mmol/L)LDL-C＝77mg/dL(2.0mmol/L)当前29页，总共54页。研究他汀剂量平均随访时间主要终点事件降低(%)TNT(2005)阿托伐他汀80mgvs10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mgvs辛伐他汀20-40mg4.8年11MIRACL*(2001)阿托伐他汀80mgvs安慰剂16周16PROVEIT(2004)普伐他汀40mgvs阿托伐他汀80mg2年16AtoZ(2004)安慰剂+辛伐他汀20mg

vs辛伐他汀40mgand80mg721日11(NS)SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.主要终点:MIRACL=死亡、非致死急性MI、心跳骤停复苏、或有确切证据需主要治疗的症状性心肌缺血;PROVEIT=首次发生所有原因死亡、MI、需住院治疗的不稳定心绞痛、血管重建术（PCI或冠脉旁路搭桥）和卒中;AtoZ=心血管死亡、非致死心梗、ACS再入院和卒中的复合终点积极他汀治疗

显著降低稳定性冠心病和ACS患者的事件当前30页，总共54页。极低LDL-C水平患者

应用他汀可改善生存率

StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.2007;116:613-618当前31页，总共54页。LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治疗可改善冠心病及其等危症患者生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间：2.0±1.4年，Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001时间（天）未调整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.96因素调整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.80当前32页，总共54页。Circulation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率基线LDL-C（mg/dL）121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素调整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79当前33页，总共54页。对他汀认识的不断深化：

从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564EricJ.Topol当前34页，总共54页。LDL-C＜70mg/dl----冠心病极高危

LDL-C↓30%～40%----冠心病高危或中高危他汀是冠心病降脂治疗的基本药物2004年NCEPATPIII补充报告：强调更积极的降胆固醇治疗当前35页，总共54页。2008ACC年会：

ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCare当前36页，总共54页。JACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史当前37页，总共54页。2007年《WHO心血管病预防指南》推荐：

他汀治疗需长期坚持，尽可能终身服用长期直至终生当前38页，总共54页。单一药物LDL-C不能达标时他汀＋胆固醇吸收抑制剂他汀＋烟酸他汀＋树脂他汀类+胆酸螯合剂或依折麦布+烟酸

在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀为基础，任何其他降脂药物都是在他汀的基础上应用!当前39页，总共54页。针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀17年循证历程：

奠定了抗动脉粥样硬化的重