nsclc精准靶向治疗进展alkmet靶点

nsclc精准靶向治疗进展alkmet靶点第1页/共38页分子检测结合精准靶向治疗带来NSCLC的生存获益Effectofexpandedgenomictestinginlungadenocarcinoma(LUCA)onsurvivalbenefit:TheLungCancerMutationConsortiumII(LCMCII)experienceASCO

2016,Abstract11510第2页/共38页精准靶向治疗带来生存获益第3页/共38页内容：

ALK靶点的治疗进展MET靶点的治疗进展第4页/共38页后续ALK抑制剂的研发ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)FDABreakthroughTherapyDesignationPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015第5页/共38页

AlectinibversusCrizotinibinALKInhibitorNaive

ALKPositiveNon-SamllLungCancer:

PrimaryResultsfromtheJ-ALEXStudy.Alectinib对比克唑替尼在ALK阳性且既往未经ALK抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者：J-ALEX研究主要终点结果第6页/共38页研究背景Anaplasticlymphomakinase激酶（ALK）基因重排在高加索和亚裔晚期NSCLC患者的发生率约为4~5%ALK抑制剂克唑替尼是目前ALK阳性患者的标准一线治疗方案，在ALK抑制剂初治患者中，克唑替尼治疗PFS获益为10.9个月克唑替尼是第一个获批的ALK抑制剂，所有患者在治疗后会因为ALK通路二次突变/扩增或中枢神经系统转移而出现疾病进展第7页/共38页Alectinib：有效的，高选择性，中枢神经系统活性ALK抑制剂,

对ALK耐药突变也有活性激酶抑制活性在小鼠模型对颅内ALK阳性肿瘤的活性第8页/共38页AF-001JP：I/II期研究评估Alectinib在未经ALK抑制剂治疗患者中的疗效第9页/共38页J-ALEXIII期研究设计分层因素：临床分期（IIIb/IV期vs.复发）既往化疗疗程（0vs.1）ECOGPS评分（0/1vs.2）ⅢB/Ⅳ期或复发的ALK阳性NSCLCALK中心实验室检测(IHC和FISH或RT-PCR)ECOG评分0~2研究者评估的≥1可测量病灶经治/无症状脑转移可入组既往未接受化疗或1次化疗Alectinib，300mg，BIDPO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250mg，BIDPO,28天一周期（n=100）主要终点：PFS(独立评审委员会评估)次要终点OSORRPKQOLCNSPFS安全性R1:1第10页/共38页统计考量事件计算基于优效性假设预设PFSHR=0.643（中位PFSAlectinib14月vs.克唑替尼9月）双边显著性检验0.05，power80%需要164事件样本量计算和中期分析样本量要求：200例患者for164事件3次有效性中期分析：33%、50%和75%事件发生（O’Brien-Flemingtypealphaspendingfunctionused）统计假设和hierarchical阶层检验步骤先进行非劣效性检验（HR>1.2）基于非劣效性假设成立，再进行优效性检验第11页/共38页研究概况数据收集期：20.5月（2013.11.18-2015.8.4）经独立数据监察委员会建议，根据第2次中期分析结果进行了主要终点分析数据截止日期：2015.12.3发生PFS事件数（IRF）：83（要求PFS事件的50.6%）双边显著性检验水平：0.003174中位随访时间Alectinib：12.0月（1.2-23.0）克唑替尼：12.2月（0.0-20.3）第12页/共38页基线特征特征Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）性别男/女41（39.8%）/62（60.2%）41（39.4%）/63（60.6%）中位年龄（范围）61.0（27-85）59.5（25-84）ECOGPS*0/1/254（52.4%）/47（45.6%）/2（1.9%）48（46.2%）/54（51.9%）/2（1.9%）既往化疗疗程*0/166（64.1%）/37（35.9%）67（64.4%）/37（35.6%）临床分期*IIIb/IV/术后复发3（2.9%）/76（73.8%）/24（23.3%）3（2.9%）/75（72.1%）/26（25.0%）组织学鳞癌/腺癌/其他2（1.9%）/100（97.1%）/1（1.0%)0/103（99.0%）/1（1.0%）脑转移（独立评审）是/否14（13.6%）/89（86.4%）29（27.9%）/75（72.1%）吸烟状态从不/既往或目前56（54.4%）/47（45.6%）61（58.7%）/43（41.3%）ALK检测方法IHC及FISH/RT-PCR96（93.2%）/7（6.8%）94（90.4%）/10（9.6%）*分层因素第13页/共38页总体安全性Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）任何AE100（97.1%）104（100.0%）3/4级AE27（26.2%）54（51.9%）治疗相关死亡00SAE15（14.6%）27（26.0%）由于AE中断治疗9（8.7%）21（20.2%）由于AE药物减量30（29.1%）77（74.0%）导致治疗中断AEAlectinib（9）克唑替尼（23）ILD88小肠结肠炎10肝功能异常05ALT升高04

AST升高01血胆红素升高01QT延长01心动过缓01急性髓性白血病01斑丘样皮疹01第14页/共38页常见不良事件，各组发生率>20%所有级别3/4级Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）便秘36（35.0%）46（44.2%）1（1.0%）1（1.0%）恶心11（10.7%）77（74.0%）02（1.9%）腹泻9（8.7%）76（73.1%）02（1.9%）呕吐6（5.8%）60（57.7%）02（1.9%）AST升高11（10.7%）32（30.8%）1（1.0%）5（4.8%）ALT升高9（8.7%）33（31.7%）1（1.0%）13（12.5%）视力障碍1（1.0%）57（54.8%）00鼻咽炎21（20.4%）24（23.1%）00味觉障碍19（18.4%）54（51.9%）00发热10（9.7%）21（20.2%）1（1.0%）0食欲下降1（1.0%）21（20.2%）1（1.0%）1（1.0%）第15页/共38页肿瘤客观缓解率ORR研究者评估ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR[95%CI]85.4%[78.6-92.3]70.2%[61.4-79.0]CR或

PR8873IRF评估Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR[95%CI]91.6%[85.6-97.5]78.9%[70.5-87.3]CR或

PR7671第16页/共38页主要终点：独立委员会评估PFS（ITT人群）第17页/共38页独立委员会评估PFS亚组第18页/共38页研究结论在预设的中期分析时，J-ALEX研究达到主要研究终点，证实在既往未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，Alecitnib疗效优于克唑替尼Alectinibvs.克唑替尼PFSHR=0.34Alectinib组中位PFS尚未达到(95%20.3~NR)克唑替尼组PFS和ORR结果在预期范围Alectinib耐受性良好，不良事件安全可控因AE导致药物终止或暂停少于克唑替尼组两组无治疗相关死亡事件发生Alectinib未来可能成为ALK阳性NSCLC一线治疗新的标准方案。

第19页/共38页内容：

ALK靶点的治疗进展MET靶点的治疗进展第20页/共38页2015年：MET外显子14变异的总发生率第21页/共38页C-MET过表达诊断方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者denovo

c-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色第22页/共38页METAbstractsatASCO2016AbstracttitleAbstractIDEfficacyandsafetyofcrizotinibinpatients(pts)withadvancedMET

exon14-alterednon-smallcelllungcancer(NSCLC)108CrizotinibinchildrenandadolescentswithadvancedROS1,MET,or

ALK-rearrangedcancer:ResultsoftheAcSéphaseIItrial11509AmethystNSCLCtrial:Phase2,parallel-armstudyofreceptor

tyrosinekinase(RTK)inhibitor,MGCD265,inpatients(pts)with

advancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC)with

activatinggeneticalterationsinmesenchymal-epithelialtransition

factor(MET)TPS9099Comprehensivegenomicprofilingof298lungcancersofvarying

histologiesharboringMETexon14alterations(posterdiscussion)9021Phase(Ph)IIsafetyandefficacyresultsofasingle-armphib/IIstudy

ofcapmatinib(INC280)+gefitinibinpatients(pts)withEGFRmutated

(mut),cMET-positive(cMET+)non-smallcelllungcancer(NSCLC)9020Phase(Ph)IstudyofthesafetyandefficacyofthecMETinhibitor

capmatinib(INC280)inpatients(pts)withadvancedcMET+nonsmall

celllungcancer(NSCLC)9067GEOMETRYduo-1:Aphase(Ph)Ib/II,multicentertrialoforalcMET

inhibitorcapmatinib(INC280)±erlotinibvsplatinum+pemetrexedin

adultpatients(pts)withepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)-mutated,cMET-amplified,locallyadvanced/metastaticnon-smallcell

lungcancer(NSCLC)withacquiredresistancetopriorEGFR

tyrosinekinaseinhibitor(TKI)therapy.TPS9109Arandomized,open-label,phase2studyofemibetuzumabplus

erlotinib(LY+E)andemibetuzumabmonotherapy(LY)inpatients

withacquiredresistancetoerlotinibandMETdiagnosticpositive

(METDx+)metastaticNSCLC9070Phase1,open-label,dose-escalationandexpansionstudyof

ABBV-399,anantibodydrugconjugate(ADC)targetingc-Met,in

patients(pts)withadvancedsolidtumors2510Respon