第五章毒作用影响因素

教授第五章毒作用影响因素

ModifyingFactorsofToxicEffects【本章关注的主要问题】影响化学物毒性作用的因素研究化学物毒作用影响因素的意义化学结构与毒性的关系及其意义遗传因素在毒性作用方面所起的作用毒物的联合作用及其类型2【研究毒作用影响因素的意义】在评价毒性时，可设法对影响因素进行控制，使实验结果更准确，重现性更好。以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应注意这些影响因素对毒性评价的影响。控制毒作用影响因素，以减轻或消除化学物对机体的危害作用。3第五章毒作用影响因素第一节化学物因素第二节机体因素第三节环境因素第四节化学物的联合作用4第一节化学物因素一、化学结构二、理化性质三、不纯物和外源化学物的稳定性5一、化学结构化学物的毒性，取决于它的化学结构。化学结构是决定毒作用的物质基础，它决定了毒物的理化性质、生物学活性。生物学活性，决定了将会发生的代谢转化类型、可能参与和干扰的生化过程，影响化学物的生物转化，从而决定该化学物毒性作用的性质和大小。6【研究化学结构与毒性关系的意义】有助于通过结构与毒性关系的比较、预测，开发高效、低毒的新化学物。从分子水平上推测新化学物的毒作用机制。预测新化学物的毒性效应和安全接触剂量，为制定安全标准提供依据。7二、理化性质脂/水分配系数分子量大小、分散度挥发性气态物质的血/气分配系数密度电离度和荷电性8三、不纯物和外源化学物的稳定性评价外源性化学物的毒性时，应尽可能采用其纯品。但是，在毒理学实践中，受试物常含有杂质（不纯物），可影响、加强、甚至改变受试化学物的毒性。有些化学物在使用情况下不稳定，也可影响毒性。9第二节机体因素一、物种、品系及个体的遗传学差异二、宿主其他因素对毒性敏感性的影响10一、物种、品系及个体的遗传学差异解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。11一、物种、品系及个体的遗传学差异代谢的差异：代谢转化的差异，可表现为：量、质的差异。例如，猫的体内缺乏催化酚与葡萄糖醛酸结合的同工酶，因此，它比其他动物对酚更敏感。12一、物种、品系及个体的遗传学差异修复能力的个体差异：不同组织、器官，对化学物所致损害的修复能力也有差异。例如，肝、肾等器官的再生能力很强，其修复能力也较强；而脑组织的再生能力很有限，一旦发生实质性的损害就很难修复。13二、宿主其他因素对毒性敏感性的影响健康状况年龄性别营养条件141.健康状况遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关。疾病产生的损害与化学物的作用靶位或方式相同时，接触该化学物往往会加剧或加速毒作用表现，例如，肝炎病人对毒物损伤更敏感。免疫过高或过低、不利的环境条件或刺激作用均会对化学物的毒性产生影响。152.年龄新生命对毒性的反应，比青年或成年机体更敏感。这与不同年龄机体的酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和黏膜的通透性、以及肾脏清除率等方面的差别有关。新生命血脑屏障未发育完善，因此，对某些神经毒物较为敏感。163.性别成年雌性，一般比雄性动物对化学物毒性更敏感。但也有例外，例如，马拉硫磷和甲基对硫磷，对雄性大鼠的毒性敏感性高于雌性大鼠。性别差异，可能与性激素和代谢转化功能不同有关。174.营养条件动物的营养状态，对化学物的代谢、分布和毒性都有重要的影响。营养成分失调，不仅影响健康，而且也将影响机体对外源性化学物的生物代谢和毒性效应。18第三节环境因素一、气象条件二、季节或昼夜节律三、动物笼养方式四、外源化学物的接触特征和赋形剂19一、气象条件【气温】温度的变化，可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳态的改变。例如，可改变通气、循环、体液、中间代谢等，并影响化学物的吸收、代谢和毒性。【气湿】高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。20一、气象条件【气压】气压环境条件不同，一般影响大气中污染物的浓度，同时，也可以改变某些化学物的毒性。例如，在低气压条件（如高原），士的宁的毒性降低，而氨基丙苯毒性却增强。21二、季节或昼夜节律一般动物（包括人）24h的生理状况，不完全相同，存在生物节律。外源性化学物的毒性，可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。在实际工作中，尤其是在进行慢性和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性的问题。22三、动物笼养方式动物笼养的形式、每笼饲养的动物数、垫料和其他因素也可对某些化学物的毒性产生影响。23四、外源化学物的接触特征和赋形剂1.接触途径外源性化学物的接触途径不同，其吸收速度、吸收率也可以不同，甚至可影响其毒效应。静脉≈吸入＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下＞皮内＞经口＞经皮。242.接触持续时间许多外源性化学物，急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般情况下，急性染毒可能引起速发毒性，也可能引起迟发毒性；可能产生，也可能不产生与重复染毒类似的毒性。慢性重复染毒之后，除了可以发生慢性效应之外，也有可能引起一些急性效应。253.接触频率任何重复染毒，毒性效应的产生，可能依赖于染毒的频率和剂量，而不是染毒的持续时间。如果化学物在体内蓄积，或机体从毒性损害恢复的接触频率间隔时间不够，就可能引起慢性毒性效应。264.溶剂或助溶剂所选择的溶剂或助溶剂，应无毒，或不与受试物发生反应，或不影响受试物的毒性，受试物在溶剂或助溶剂中应稳定。27第四节化学物的联合作用【联合作用CombinedEffect】两种或两种以上的化学物同时或先后相继进入机体所产生的生物学作用。28【联合作用的类型】一、非交互作用

1.相加作用additivejointaction2.独立作用independentaction二、交互作用

1.协同作用synergisticeffect2.加强作用potentiationjointaction3.拮抗作用antagonisticjointaction291.相加作用各种化学物以同样的方式、相同的机制、作用于相同的靶，其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。化学物结构、性质比较近似，或作用于同一部位或组织。例如，大部分刺激性气体的刺激作用、具有麻醉作用的化合物，一般呈相加作用。302.独立作用各外源化学物互不影响彼此的毒效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒效应。当化学物的联合作用表现为独立作用时，往往不容易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。312.独立作用例如，酒精与氯乙烯的联合作用。当大鼠接触酒精和氯乙烯后的一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用。但在亚细胞水平上，显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，为独立作用。323.协同作用化学物对机体所产生的总毒性效应，大于各个化学物单独对机体的毒性效应的总和，即毒性增强。一种化学物促进了另一种化学物的吸收；或一种化学物阻碍了另一种化学物的解毒和排泄；或一种化学物使之转化为毒性较强的物质。334.加强作用一种化学物对某器官或系统并无毒效应，但与另一种化学物同时或先后暴露时，可使其毒性效应增强。例如，异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝脏毒性大大增强；再如，有些化学物并不致癌，但当它们与致癌物同时或先后进入机体，成为促癌物。345.拮抗作用化学物对机体所产生的联合毒性效应，低于（小于）各个化学物单独对机体的毒性效应总和。化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理学基础。例如，阿托品，治疗有机磷农药中毒。355.拮抗作用功能拮抗：两种化学物作用于机体同一生理功能，但产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡。化学拮抗：两种化学物之间发生反应而使两者的毒性下降，例如，二巯