先进制造工艺技术生物制造技术

日本三重大学和冈山大学率先开展了生物技术用于工程材料加工的研究，并初步证实了微生物加工金属材料的可行性。目前已将快速成形制造技术人工骨研究相结合，为颅骨、颚骨等骨骼的人工修复和康复医学提供了很好的技术手段。我国于1982年将生物技术列为八大重点技术之一。生物学科与制造学科这两个原来人们觉得毫不相干的学科，今天正在相互渗透、相互交叉，正在形成一个新的学科——生物制造系统（BiologicalManufacturingSystem，BMS）。我国在2003年3月和2004年7月，先后两次召开了全国生物制造工程学术研讨会，专家们探讨的主要问题有：①生物制造工程的定义、内涵及意义；②生物医学工程与生物制造的联系；③生物制造的研究特点、方向及方法；④生物制造的应用领域。

1.生物制造系统正在形成2.1生物制造的发展∨∧当前1页，总共22页。

在机器人、微机电系统、微型武器方面，将更多地应用生物动力、生物感知、生物智能，使机器人越来越像人或动物。

在纳米技术方面，实现纳米尺度上裁剪或连接DNA双螺旋，改造生命特征;实现各种蛋白质分子和酶分子的组装，构造纳米人工生物膜，实现跨膜物质选择运输和电子传递。在医疗方面，三维生物组织培养技术不断突破，人体各种器官将能得到复制，会大大延长人类的生命。

在生物加工方面，通过生物方法制造纳米颗粒、纳米功能涂层、纳米微管、功能材料、微器件、微动力、微传感器、微系统等。2.生物制造的发展前景

2.1生物制造的发展∨∧当前2页，总共22页。1.生物制造的概念清华大学颜永年教授等把生物制造定义为：通过制造科学与生命科学相结合，在细胞和分子尺度的科学层次上，通过受控组装完成器官、组织和仿生产品的制造之科学和技术总称。2.2生物制造的概念与内容∨∧当前3页，总共22页。2.生物制造的内容

生物制造工程的体系结构生长型制造原理自组织生长原理分布式制造原理分形理论其他理论⑴仿生制造生物组织和结构的仿生生物遗传制造生物控制的仿生⑵生物成形制造⑶其他方法产品制造科学生命科学材料科学信息技术制造原理生物制造技术生物制造的基础2.2生物制造的概念与内容∨∧当前4页，总共22页。

目前生物制造工程的研究方向是如何把制造科学、生命科学、计算机技术、信息技术、材料科学各领域的最新成果组合起来，使其彼此沟通起来用于制造业，是生物制造工程的主要任务。归纳下来，目前有如下两方面6个研究方向：（1）仿生制造

生物组织和结构的仿生生物遗传制造

生物控制的仿生3.生物制造工程的研究方向

2.2生物制造的概念与内容

（2）生物成形制造

生物去除成形生物约束成形生物生长成形

∨∧当前5页，总共22页。包括生物活性组织的工程化制造和类生物智能体的制造。例如：①生物活性组织的工程化制造：将组织工程材料与快速成形制造结合，采用生物相容性和生物可降解性材料，制造生长单元的框架，在生长单元内部注入生长因子，使各生长单元并行生长，以解决与人体的相容性与个体的适配性，以及快速生成的需求，实现人体器官的人工制造。②类生物智能体的制造：利用可以通过控制含水量来控制伸缩的高分子材料，能够制成人工肌肉。类生物智能体的最高发展是依靠生物分子的生物化学作用，制造类人脑的生物计算机芯片，即生物存储体和逻辑装置。

1）生物组织和结构的仿生2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前6页，总共22页。

随着DNA的内部结构和遗传机制的解密，借鉴基因技术的成果应用于制造领域，依靠生物DNA的自我复制，如何利用转基因实现一定几何形状、各几何形状位置不同的物理力学性能、生物材料和非生物材料的有机结合，并根据生成物的各种特征，采用人工控制生长单元体内的遗传信息为手段，直接生长出任何人类所需要的产品，如人或动物的骨骼、器官、肢体，以及生物材料结构的机器零部件等，将是这个方向的创新及前沿问题。2）生物遗传制造

2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前7页，总共22页。应用生物控制原理来计算、分析和控制制造过程。例如人工神经网络遗传算法仿生测量研究面向生物工程的微操作系统原理设计与制造基础3）生物控制的仿生

2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前8页，总共22页。

目前已发现的微生物有10万种左右，尺度绝大部分为微/纳米级，具有不同的标准几何外形与亚结构、生理机能及遗传特性。这就有可能找到“吃”某些工程材料的菌种，实现生物去除成形(Bioremovingforming)；复制或金属化不同标准几何外形与亚结构的菌体，再经排序或微操作，实现生物约束成形(Biolimitedforming)；甚至通过控制基因的遗传形状特征和遗传生理特征，生长出所需的外形和生理功能，实现生物生长成形(Biogrowingforming)。

生物去除成形（BioremovingForming）

生物约束成形（BiolimitedForming）

生物生长成形（BiogrowingForming）

（2）生物成形制造

2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前9页，总共22页。

以氧化亚铁硫杆菌T—9菌株去除纯铜、纯铁和铜镍合金等材料为例，说明生物去形的原理。氧化亚铁硫杆菌T—9菌株是中温、好氧、嗜酸、专性无机化能自氧菌，其主要生物特性是将亚铁离子氧化成高铁离子以及将其他低价无机硫化物氧化成硫酸和硫酸盐。加工时，可掩膜控制去除区域利用，利用细菌刻蚀达到成形的目的。1）生物去除成形

a）b）图生物去除成形实验过程a）光刻工艺过程b）生物加工过程光绘底片贴抗蚀剂膜紫外线曝光显影为试件金属试件生物加工过程生物加工后试件去抗蚀剂膜2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前10页，总共22页。2）生物约束成形

目前已发现的微生物中大部分细菌直径只有1μm左右，菌体有各种各样的标准几何外形，用现在加工手段很难加工除这么小的标准三维形状。这些菌体的金属化将会有以下用途：

构造微管道，微电极、微导线菌体排序与固定，构造蜂窝结构、复合材料、多孔材料、磁性功能材料等。去除蜂窝结构表面，构造微孔过滤膜、光学衍射孔等。

2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前11页，总共22页。

有生命的生物体和生物分子与其他无生命的物质相比，具有繁殖、代谢、生长、遗传、重组等特点。随着人类对基因组计划的不断实施和深人研究，将现实人工控制细胞团的生长外形和生理功能的生物生长成形技术。相信在不远的将来，可以利用生物生长技术控制基因的遗传形状特征和遗传生理特征，生长出所需外形和生理功能的人工器官，用于延长人类生命或构造生物型微机电系统。3）生物生长成形2.2生物制造的概念与内容

∨∧当前12页，总共22页。1.生物计算机2.可使盲人重见光明的“眼睛芯片”

3.个性化人造器官2.3生物制造的应用案例

∨∧当前13页，总共22页。

作为计算机核心元件的大规模集成电路多以硅为材料。如果提高了集成度，电路密集引起的散热问题又难于解决。因此，计算机的运算速度与能力就不能满足飞速发展的社会的要求了。目前，科学家正在研制生物芯片，并已确定了以下的生物材料：(1)细胞色素C

它具有氧化和还原的两种状态，其导电率相差1000倍。这两种状态的转换可通过适当方式加上或撤去1.5伏电压来实现，它可作为记忆元件。(2)细菌视紫红质

它是一种光驱动开关的原型。由光辐射启动的质子泵在膜两边形成的电位，经离子灵敏场效应放大后，可给出较好的开关信号。(3)DNA分子它以核苷酸碱基编码方式存储遗传信息，是一种存储器的分子模型。(4)采用导电聚合物如聚乙炔与聚硫氮化物制作分子导线

它们传递信息速度与电子导电情况无多大差别，但能耗极低。1.生物计算机2.3生物制造的应用案例

∨∧当前14页，总共22页。2.可使盲人重见光明的“眼睛芯片”

美国约翰斯·霍普金斯大学威尔默眼科研究所的科学家和北卡罗来纳州立大学的机械工程师，共同研制成功了可使盲人重见光明的“眼睛芯片”。这种芯片是由一个无线录像装置和一个激光驱动的、固定在视网膜上的微型电脑芯片组成。工作原理是:装在眼镜上的微型录像装置拍摄到图像，并把图像进行数字化处理之后发送到电脑芯片，电脑芯片上的电极构成的图像信号则刺激视网膜神经细胞，使图像信号通过视神经传送到大脑，这样盲人就可以见到这些图像。2.3生物制造的应用案例∨∧当前15页，总共22页。

据统计，仅在美国每年有数百万的患者患有各种组织、器官的丧失或功能障碍，每年需要进行800万次手术，年耗资400亿美元。我国目前有大约150万尿毒症患者，每年却仅能做3000例肾脏移植手术；有400万白血病患者在等待骨髓移植，而全国骨髓库的资料才3万份，大量的患者都因等不到器官而死亡，而且器官移植存在排斥作用，成活率很低的问题。

怎么解决这个困难？2.3生物制造的应用案例3.个性化人造器官∨∧当前16页，总共22页。(1)个性化人造器官的构想生物医学专家希望用人工培养的办法培养出人体需要的正常组织。在将来，医院就能像工厂生产零部件一样，根据患者的缺失情况，需要什么培养什么，需要多少做多少，量体裁衣，做好了安装上就能发挥作用。而且可以结合先进的电脑技术，为每一个患者提供与他原器官特别相似的人造器官。简单地说，个性化人造器官就是利用患者自身的局部组织或细胞，再利用外来的一些高分子材料，在身体的相关部位“长”出一个最“贴己”的器官。2.3生物制造的应用案例3.个性化人造器官∨∧当前17页，总共22页。3.个性化人造器官(1)个性化人造器官的构想生物学家首先制定构建某种组织或器官的设计图，并按照图纸要求制备一种特殊的骨架，这种骨架要具有降解特性，降解后对人体无害，并能提供细胞生长场所。生物学家将患者残余器官的少量正常细胞作为“种子细胞”，“种”在人造骨架上，并提供合适的生长因子，让细胞分泌出建造组织或器官所需的细胞间质，最后作为骨架的生物材料在细胞培育过程中，逐渐降解而消失。整个器官在完全无菌的生物反应器里培养，等到整个器官在体外“长”好之后，再移植到患者体内，由于是他自身细胞“长”成的器官，患者就不会产生排斥反应。2.3生物制造的应用案例∨∧当前18页，总共22页。生物可吸收性PLGA原料生物可吸收性PLGA骨螺丝成品生物可吸收性PLGA骨板成品生物可吸收性PLGA多孔性基材2.3生物制造的应用案例3.个性化人造器官∨∧当前19页，总共22页。

科学家还发展出一种更简单的人造器官方法，就是把作为支架的高分子材料、细胞和生长因子混合在一起，注射到患者体内需要修复的部位，让这些原料“长”出一个完整的器官来。到时，去医院修补器官就像现在打针一样方便。这种新的方法叫做“可注射工程”。注射能促进牙龈组织再生的生物材料

可注射组织工程示意图2.3生物制造的应用案例3.个性化人造器官(1)个性化人造器官的构想∨∧当前20页，总共22页。(2)个性化人造器官的研究进展

1997年，美国南加州的ATS公司首次由包皮细胞长成了人造皮肤，移植在病人身上后，人工皮肤细胞即使已经死亡，其所含的生长因子，仍能够促进伤口周围的组织再生。这是最先面世的个性化人造器官产品。目前，人造皮肤已经成为个性化人造器官中最成熟的一个品种。

美国马萨诸塞大学的查尔斯·瓦坎蒂教授在生物反应器里为两位切掉拇指的机械师培育了拇指的指骨。与此同时，安东尼·阿塔拉领导的一个由波士顿儿童医院的医生组成的小组正计划把用胎儿细胞培育的膀胱植入人体。美国