化学实验2有机合成的

抗凝血素华法林的（复旦大学化学系，在金属钠的催化下，合成-羟基香豆素，纯化、结晶；使用g苯、4L作基、亚苄基作为原料，加入A相转移催化剂，合成华法林，使用快速柱层析分离纯4）。：华法林，4-羟基香豆素，亚苯基，设计性实ThesynthesisofWarfarinasQiu(DepartmentofChemistry,FudanUniversity,Shanghai：ThesynthesisofWarfarinis plishedthroughthreesteps:5.00g 4-hydroxycoumarin,whichwascatalyzedbysodiummetal;4.32gbenzaldehydeand14mLacetonewereusedtosynthesizebenzylideneacetoneinbasesolution;as-prepared4-hydroxycoumarinandBenzylideneacetonewereusedtosynthesizethetargetproduct,Warfarin,usingTEBAasphasetransfercatalyst.TheWarfarinwaspurifiedbyrapidcolumnchromatography.Finally,124mgrefinedproductwasgained.AllthereactionsweredetectedbyTLCmethod.引体[1]。其中，华法林，又名苄香豆素、可迈丁或灭鼠灵，即是其中一种4- O

OH OOO 时长。故可直接用Na作为碱催化该反应。在合成化学实验中，用苯、通过Claisen-Schimidt反应合成过二苄叉，因此可推出，亚苄基可通过改变苯和的投料比，使 O反应及产物均具有较大的共轭体系，因此纯品，可用TLC实验步2.1.4-羟基香豆素的100ml15ml甲苯，0.84（0.037mol5.20（0.044mol层有少量橙红色固体生成。补加25mL的甲苯，以使反应体系能被磁子搅拌。2TLC检测，仍没有产物点的出现。此时发现能观察到4-羟基香豆素的荧光点。由于教学实验的时间限制，停止反应。30ml冰水，直至瓶中固体物质完全溶解，分层。用分液1：1的盐酸将白。得4-羟基香豆素1.84g，产率约为31%。亚苄基的合的氢氧化钠溶液、14ml和14ml水，磁力搅拌下，由滴液漏斗慢慢滴加新蒸馏过的苯4.32（0.041mol反应温度控制在20℃。刚滴加时有白色固体产生，后慢慢变黄。加毕，继续搅拌，用TLC反应进程。1小时后，使用石油醚：乙酸乙酯=3:1的展开剂进行TLC检测，展开效果不佳，苯的Rf=0.77，产物的Rf=0.71，反应体系中原料点较小，说明此时苯甲醛已基本反应完全。故采用石油醚：乙酸乙酯=6:1TLC检测，苯的Rf=0.71，产物的Rf=0.57，展开效果理想，且反应体系中原料点。因此最后反应时间为1小时10分钟，停止加热和搅拌，观察到反应体系分层，上后无明显颜色。合并提取的有机层，用10mL饱和NaCl水溶液洗涤。用无水MgSO4干燥30分钟以上，得到浅黄色溶液。123-128℃/1.33kPa的馏分。由到晶体4.82g，产率81%。华法林的（2mmol4-（（TEBA2TLC检测反应进程，展开剂比例为正己烷：乙酸乙酯=2:1，可观察到产物华法林的荧光点，但原料点并没有。300~400目的硅胶缓慢加入色谱柱中，轻轻敲打柱子两侧至硅胶不再下降，并3mm厚的石3mm厚的石英砂，接上溶剂球。用石油醚：乙酸乙酯=3：1作为洗脱剂，进行加压层析，用干净的试管依次收集洗脱液，并一直进行TLC。试管收集2/3高度的试液，共收集20支试管。以纯产品作为对照，用TLC检测、、、、、、号洗脱液的纯度，发现3、5号中有反应物的荧光点；7号开始反应物点；11、13、15号出现产物点。再用TLC检测 、、、号洗脱液，发现12号只含产物，但16、故合并11~15号洗脱液至干燥的、已称重的茄型瓶中，旋转蒸发除去溶剂。得到纯白色晶体，称重，得到华法林纯品124mg，收率16%。实验结果及其讨实验结果亚苄基，黄绿色固体，片状晶体，重4.82g，收率81%；反应机理

ONa ONa

ONa

ONaOONaO ONa OOO O 1Na，将只夺取酚羟基上的氢，产生氧负离子。如果氧负使反应继续进行。但实际实验中，若不补加Na，则不能得到产物。因此推断酚再与苯的羰基发生亲核加成，最后消去一分子的水得到亚苄基。OOHCH HCH

H

O H H 合成亚苄基的反应中的副反应主要是发生自子间的缩合，但该20~25℃而且反应时为了增加苯、和水的互溶度，投料中往往是过量，即使有少量自身缩合产物生成，也不影响苯的转化率。但仍需控制副反4-羟基香豆素合成条件部分，大部分同学都参考了的反应条件[3]，且不提供少部分同学原来计划采用的NaH或醇钠，因此大家最后都参考了的碱用量。由于过于相信4-羟基香豆素合成的同学都只使用了1当量的碱，合成遇到了挫折，第一次尝试时没有顺利合成，或补加Na后，虽然得到了产物4-羟基香豆素，但普遍产率较低，产品的晶体形4-羟基香豆素晶体，且产率较高。因此，此次设计性实验4-羟基香豆素及亚苄基丙4-羟基香豆素合成中的碱用量4-羟基香豆素进行后处理，放置了两星期后才继4-羟基香豆素中黄色副产物的生成。但如果日进行两个反应中间物的合成，建议像其他一样，提供两套油浴加124mg，已达到要求，故没有处理那几支试管的华法林，否则可旋100mg纯品。第一次进行设计性实验，且实验进度快，第一个完成附bp℃mp/2’-Diethyl苯210~晶晶[1].王茜,吐松,沙勇,肖宗源,叶.4-羟基香豆素的合成工艺改进[J].化学试剂,2010,32(10):944-946.[2].黄维,,江道峰,邵培.4-羟基香豆素类抗凝血药华法林的合成[J].亚太传统,2012,8(3):27-28.[3].刘小帆.香豆素类抗凝血药华法林及其类似物的合成.[D].湖南：湘潭大学,2005.[4].PandeyG.,MuralikrishnaC.,BhaleraoU.T.AnEfficientSynthesisofCoumestans:AProbableBiogeneticApproach.Tetrahedron,1989,45:6867-6874.[5].JungJ.C.,JungY.J.,ParkO.S.AConvenientOne-potSynthesisof4-hydroxycoumarin,4-hydroxythiocoumarin,and4-hydroxyquinolin-2(1H)-one. mun.2001,8,1195–1200.[6].ShahV.R.Newsynthesisof4-Hydroxycoumarins.J.Org.Chem.1960,25,677.[7].KalininA.V.,SilvaA.J.M.,LopesC.C.Directedorthometalationandcrosscouplinglinks.CarbamoylrenditionoftheBaker-Venkataramanrearrangement.Regiospecificroutetosubstituted4-hydroxycoumarins.TetrahedronLett.1998,39,4995.[8].TomekB.,IndruchM.,GabrieIJ.S.4-Hydroxycoumarin.Czech.1974,[