第八节肿瘤的病因学和发病

第五章肿瘤第八节肿瘤的病因学和发病学

近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已初步地揭示了某些肿瘤的病因与发病机制。目前的研究表明，肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。

被转化的细胞可多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化)，从而获得浸润和转移的能力(恶性转化)，形成恶性肿瘤。

1肿瘤发生的分子生物学基础

原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。

1．1癌基因1．1．1原癌基因、癌基因及其产物现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因(proto-oncogene)具有转化成致癌的癌基因(oncogene)的能力。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因。

癌基因是首先在逆转录病毒(RNA病毒)中发现的。某些逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因。

后来在正常细胞的DNA中也发现存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因，如c-ras，c-myc等。

由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成癌基因。

原癌基因的作用

原癌基因编码的蛋白质主要是：Ａ、对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板衍生生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮细胞生长因子受体(EGF-R)。

Ｂ、重要的信号转导蛋白质，如酪氨酸激酶、丝氨酸—苏氨酸激酶等。

Ｃ、核调节蛋白质，如转录激活蛋白等。

1．1．2原癌基因的激活

Ａ、原癌基因的激活有两种方式：

①发生结构改变(突变)

产生有异常功能的癌蛋白。

②基因表达调节的改变(过度表达)

产生过量的结构正常的生长促进蛋白。基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。

Ｂ、引起原癌基因突变的DNA结构改变有：

①点突变，如ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白；

②染色体易位，如伯基特淋巴瘤的t(8；14)使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的过度表达；

③基因扩增，如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区。突变的癌基因编码的蛋白质(癌蛋白，oncoprotein)与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用。

Ｃ、癌蛋白可通过以下方式影响其靶细胞：

①生长因子增加②生长因子受体增加③产生突变的信号转导蛋白④产生与DNA结合的转录因子等癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使细胞逐步转化，成为肿瘤。如正常细胞的生长因子受体受到刺激后，ras蛋白从非活化的与GDP结合的状态变为活化的与GTP结合状态，从而引起核内的转录活化，产生c-myc蛋白，细胞进入周期，然后，GTP被水解，ras蛋白失活，细胞又可以恢复静止；而在ras原癌基因发生点突变后，产生的ras癌蛋白与GTP结合后，便不能水解，使得细胞持续地处于增殖状态，从而为肿瘤产生提供了条件。

1．2肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因——产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。

肿瘤抑制基因的失活：多数是通过等位基因的两次突变或缺失(纯合子)的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。Rb基因和p53基因的产物都是核蛋白，以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期。

1．2．1Rb基因

Rb基因是随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤——的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。其纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分的骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤。

Ａ、Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核磷蛋白(pRb)，在调节细胞周期中起重要作用。

Ｂ、Rb蛋白的作用

Rb蛋白在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。

活化的Rb蛋白对于细胞从G0／G1期进入S期有抑制作用。

Ｃ、Rb蛋白作用机制：当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的(磷酸化的)Rb蛋白通过脱磷酸化再生使得子细胞处于G1期或G0期的静止状态。现在已知，活化的Rb蛋白对于细胞进入G1期停滞的机制是由于脱磷酸的Rb蛋白可以和转录因子E2F家族结合，因而阻断了DNA上的S期基因的转录。反之，磷酸化的Rb蛋白与E2F分离，使得E2F与DP1蛋白形成异二聚体，活化S期基因的转录。如由于点突变或13q14的缺失使Rb基因失活，则Rb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期，而可能由此恶变。Rb的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此，Rb基因也被称为隐性癌基因。

1．2．2p53基因

Ａ、p53基因定位

p53基因定位于染色体17p13.1。

Ｂ、p53蛋白的作用

p53基因编码的正常p53蛋白(野生型)存在于核内，是一种核结合蛋白。正常的p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，使依赖p53的周期素依赖激酶抑制者p21和DNA修复基因上调性转录，细胞在G1期出现生长停滞，进而DNA修复。如修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则通过活化bax基因使细胞进入调亡，以保证基因组的遗传稳定。因此，正常的p53蛋白又被称为“分子警察”。

Ｃ、p53基因失活及影响

p53基因异常方式包括纯合缺失和点突变。在大多数肿瘤两个p53等位基因均有失活。在p53基因缺失或发生突变的细胞，DNA的损失后不能通过p53的介导进入G1期停滞和DNA修复，因此遗传信息受损的细胞可以进入增殖，最终可以发展成恶性肿瘤。在超过50％的人类肿瘤中发现有p53基因的突变，尤其在结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变更为多见。

1．3凋亡调节基因和DNA修复调节基因

A、凋亡调节基因

近年来还发现调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起重要的作用。如B细胞淋巴瘤／白血病(B-celllymphoma／leukemia，bcl)家族中的bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而bax蛋白则可以促进细胞凋亡。正常情况下bcl-2和bax在细胞内保持平衡。如bcl-2蛋白增多，细胞则长期存活；如bax蛋白增多，细胞则进入凋亡。野生型的p53蛋白可以诱导bax的合成，而促使DNA受损的细胞进入凋亡。在85％的滤泡型恶性淋巴瘤，存在t(14；18)(q32；q21)。这一染色体易位使位于14号染色体长臂的免疫球蛋白重链基因和位于18号染色体的bcl-2基因的转录活性位点拼接，造成bcl-2基因的过度表达，使B淋巴细胞免予凋亡而长期存活，并可能附加其他基因的突变而发展成淋巴瘤。

Ｂ、DNA修复调节基因动物在生活中接触到许多致癌物，如电离辐射、化学物质等。这些致癌物引起的DNA损害如果超过细胞能够忍受的范围，受损细胞会以凋亡的形式死亡；如果引起轻微的DNA损害，正常细胞内的DNA修复机制可及时的修复。这对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。一些遗传性DNA修复调节基因有突变或缺失的动物中，肿瘤的发病率极高，例如在遗传性非息肉性结肠癌综合征，病人的DNA错配修复基因发生缺失。一段单链DNA在复制时，碱基的错配，如正确的A与T配对变成G与T配对，通常由DNA错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，形成结肠癌。

1．4端粒和肿瘤

端粒：染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关。端粒酶：使缩短的端粒得以恢复。体细胞：无端粒酶,复制50～70次。

在生殖细胞，由于端粒酶的存在可使缩短的端粒得以恢复，因此生殖细胞有十分强大的自我复制能力。而在大多数体细胞中，不含有端粒酶，因此体细胞只能复制大约50次。肿瘤细胞能够几乎无限制的复制，肯定存在某种使其端粒不会缩短的机制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。

因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤治疗开辟一个新的领域。

1．5多步癌变的分子基础恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模型、以及分子遗传学研究所证明。单个基因的改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因的失活。

2环境致癌因素和致癌机制

2．1化学致癌因素现已确知的对动物有致癌作用化学致癌物约有1000多种，其中有些可能和人类癌瘤有关。对化学致癌物的研究表明：

①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。其中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌，称为直接作用的化学致癌物，如烷化剂；绝大多数则只有在体内(主要是在肝脏)进行代谢，活化后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物或前致癌物。其代谢活化产物称为终末致癌物，如3，4—苯丙芘是间接致癌物，其终末致癌物是环氧化物。

②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团，如环氧化物、硫酸酯基团等。所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团，如环氧化物、硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子的亲核基团(如DNA分子中的鸟嘌呤的N-7、C-8，腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等)共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂。

③某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质的协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质叫做促癌物，如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发的初始变化称激发作用，而促癌物的协同作用称为促进作用。主要的化学致癌物质有以下几类：

2．1．1间接作用的化学致癌物(1)多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3，4—苯并芘、1，2，5，6—双苯并蒽、3—甲基胆蒽及9，10—二甲基苯蒽等。3，4—苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有机物的燃烧产生，它存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外，据调查烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝脏经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物。后者以其亲电子基团(不饱和的C-C键)与核酸分子以共价键结合而引起突变。

(2)芳香胺类与氨基偶氮染料：致癌的芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4—氨基联苯等，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄(二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的染料)和猩红，在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝脏代谢。芳香胺的活化是在肝脏通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。因膀胱葡萄糖苷酸水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

(3)亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广，可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。近年来发现可能引起人胃肠道癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体；也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下，亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明，该地食道癌（人，鸡）发病率很高与食物中的高含量亚硝胺有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成一个有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

(4)真菌毒索：黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，其中黄曲霉毒素B1的致癌性最强，其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化为环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。

国内的肝癌（人，鸭）高发地区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区。对HBV感染与黄曲霉毒素B1的污染之间的关系的解释为：黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。

2．1．2直接作用的化学致癌物这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。

(1)烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等，这类抗癌性药物的在肿瘤发生上的意义在于它们可在相当长的时间以后诱发第二种恶性肿瘤。如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤的病人，数年后可发生第二种恶性肿瘤，通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人，发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

⑵其它直接致癌物：金属元素也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等。如炼镍的工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌。其原因可能是金属的二价阳离子，如镍、镉、铍、钴等，是亲电子的。因此可与细胞大分子，尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如肿诱发皮肤癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等。

2．2物理性致癌因素已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射，包括X射线、γ射线、亚原子微粒(β粒子、质子、中子或α粒子)的辐射以及紫外线照射。射线能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射相关的肿瘤的潜伏期较长，因此最终的肿瘤可能在辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素(如化学致癌剂、病毒等)所致的附加突变之后才会出现。大量事实证明，长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素，可引起各种癌症。例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时，可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌，其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高十倍以上。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察，发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高(照射后4～8年为发病高峰)，甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高。

动物实验和临床观察均证实，紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机理是细胞内DNA吸收了光子，使其相邻的两个嘧啶连接(包括胸腺嘧啶与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶)，形成嘧啶二聚体。二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架，妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列DNA修复机制所修复(见前)，因此皮肤癌发病少。而一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病的患者，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复，皮肤癌的发病率很高。

2．3生物性致癌因素现已知有上百种病毒可引起从两栖类到灵长目动物的肿瘤，其中1／3为DNA病毒，2／3为RNA病毒。此外，华支睾吸虫和日本血吸虫也与肿瘤有关。

2．3．1RNA致瘤病毒对动物逆转录病毒致癌的研究发现，由于病毒类型的不同，它们是通过转导(transduction)或插入突变(insertionalmutagenesis)这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化。

①急性转化病毒：这类病毒含有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如v-src，v-abl，v-myb等，这些病毒感染细胞后，将以其病毒RNA为模板通过逆转录酶合成的DNA片断整合(integration)到宿主的DNA链中并表达，导致细胞的转化；

②慢性转化病毒：

这类病毒(如鼠乳腺癌病毒)本身并不含有癌基因，但是有促进基因。感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近，引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达，使宿主细胞转化。

2．3．2DNA致瘤病毒

DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究，尤其是对多瘤病毒的研究，揭示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。但整合后的病毒不能完成其复制，其生命周期中早期转录的基因在细胞转化中起重要的作用。多瘤病毒的T基因编码的蛋白质—T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生长因子受体那样刺激细胞DNA合成，并使细胞持续增生，而后形成肿瘤。

3影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外，机体的内在因素也起着重要作用，后者包括宿主对肿瘤反应，以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的，许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面：

3．1肿瘤的内因

实践证明，肿瘤尽管是一种常见病，但往往由于种属、年龄、品种与品系、性别、机体的免疫状态等的不同，肿瘤发生率的高低差异很大。如某些肿瘤有明显的遗传现象；某些肿瘤能自行愈复，等等。这说明机体的内在因素在肿瘤的发生上有其重要影响。

3．1．1种属动物的种属不同，好发的肿瘤可不一样，特别是病毒性肿瘤。如由疱疹病毒引起的马立克氏病(其性质为恶性淋巴瘤)只专一地侵犯鸡。同一致癌物在不同种属的动物身上的诱癌效果也不一致，如AFT诱发鱼类的肝癌，仅需饲料中含0.1mg／kg剂量连续饲喂两周，而用于其他动物，尤其是羊，则要增加剂量多倍才能复制成功。

3．1．2年龄

自发性肿瘤如属病毒引起的，可见于各种年龄的动物，有的发病年龄还特别小，如鸡的马立克氏病，其早期最小瘤灶约于18日龄时即可在镜下发现，7周龄左右有肉眼可见的肿瘤出现。属于化学性原因引起的肿瘤，发病年龄通常较大，这可能与这种致癌物在体内积累以及诱发细胞畸变需要一个较长的时间有关。至于实验性肿瘤，则与此相反，一般是新生和幼年动物对肿瘤的诱发较成年者敏感，其原因之一是有关组织器官细胞增殖率较高，次为解毒的代谢酶类不够发达。

3．1．3品种或品系

不同品种或品系的动物由于其遗传基因的不同，肿瘤的发生情况差异颇大。有人检查了13000只母鸡确定，有条纹的芦花鸡比爱尔兰鸡、白色芦花鸡和来航鸡患白血病更为严重。C3H纯品系小鼠通过乳汁因子(一种RNA病毒)或其他因素作用，其雌鼠极易发生乳腺癌，而C57纯品系小鼠则否。日本用引进的汉普夏和杜洛克种猪，与本地猪杂交之后，猪群中出现了大批的黑色素瘤病例。英国某一农场发现一种大白猪的淋巴肉瘤，通过对猪的品系血缘分析和育种研究，证明这种恶性肿瘤是遗传性的。

3．1．4性别

性别不同对某些肿瘤的发生、生长趋势以至预后可不尽相同。人们通常把这种现象归结于激素原因。已知性激素状况显著异常的阉鸡较易罹患白血病；母鸡比公鸡也较易发生白血病。

3．1．5免疫状态

肿瘤的发生、发展和预后都与动物机体的免疫状态有关。例如在实验动物人工诱瘤试验中，切除胸腺或应用免疫抑制剂的实验动物对诱瘤的敏感性明显高于免疫状态正常的对照动物。免疫监视就是宿主机体对突变细胞的识别和清除，这种免疫反应主要是细胞免疫，即通过致敏T淋巴细胞、K细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞对具有肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞起溶解杀伤作用；与此同时，体液免疫也起一定作用。因此，宿主机体抗癌免疫力的高低在肿瘤发生、发展中的作用是不容忽视的。

3．2宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可以引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些“非己”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制，肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。在此，CD8+的细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)扮演最重要的角色。

3．2．1肿瘤抗原引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：

①肿瘤特异性抗原只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；

②肿瘤相关抗原存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。对化学致癌的动物模型研究发现肿瘤特异性抗原是个体独特的，即不同个体中的同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。其原因可能为癌变时基因突变的随机性引起产生的异常蛋白的氨基酸序列变化不定。CTL(CD8+)可以通过其表面的T细胞受体，识别只存在于肿瘤细胞，而且与MHC分子一起组成复合物的状态下的肿瘤特异性抗原，从而杀伤肿瘤细胞。肿瘤相关抗原可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。

A、肿瘤胚胎抗原在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织，例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白，以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。

B、肿瘤分化抗原是指正常细胞和肿瘤细胞都具有的与分化程度有关的某些抗原。例如前列腺特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞，酪氨酸酶见于正常黑色素细胞和黑色素瘤细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断和病情监测上是有用的标记，也可用此制备活性T细胞或抗体，用于肿瘤的免疫治疗。

3．2．2抗肿瘤的免疫效应机制肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有CTL、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图5-9所示。CTL被白细胞介素2(IL-2)激活后可以通过其T细胞受体识别瘤细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL-2激活后，NK细胞可以溶解各种肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。巨噬细胞在抗肿瘤反应中与T细胞协同作用。T细胞产生的γ－干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF-a)和活性氧代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体液免疫机制参加抗肿瘤反应的主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。图5-9抗肿瘤免疫的细胞效应机制

3．2．3免疫监视

免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据，是在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人的恶性肿瘤的发病率明显增加。先天性免疫缺陷病(如X—性联无γ球蛋白血症)的病人有5％发生恶性肿瘤，这比对照组高出200倍。在器官移植的受者和AIDS病患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者。由于机体免疫功能增高可发生自发消退。但是大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的群体，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统的机制还不完全清楚。可能与