从改善预后看高血压合并冠心病患者的降压方案

从改善预后看高血压合并冠心病患者的降压方案第1页/共37页目录高血压合并冠心病的流行病学及治疗目的1冠心病住院早期应起始RASI治疗以改善预后2RASI改善高血压合并冠心病预后的机制探讨3第2页/共37页中国冠心病患者合并高血压比例高ZhangRY,etal.ChinMedJ(Engl).2011;124(21):3521-6.张晗,等.中华心血管病杂志2012;40(1):18-24.XuT,etal.ChinMedJ(Engl).2011;124(14):2083-8.SERY-Ⅰ注册研究：2008年6月至2009年9月中国27家医学中心参加的多中心、前瞻性、登记注册研究，入选1045例冠心病患者(78.1%为NSTE-ACS，19%为稳定性心绞痛，2.9%为无症状心肌缺血)，接受YinYi支架治疗，随访1年。CREATE中国亚组：2001-2004年中国274家医院纳入7485例STEMI患者，全部接受EXCEL支架治疗，随访3年。INTER-HEART中国亚组：中国17个城市25个中心纳入2909例急性心梗首次住院患者，并入选年龄、性别配对的对照组2947例，评估急性心梗的相关危险因素。合并高血压比例（%）60.240.548.3第3页/共37页中国高血压患者合并冠心病比例高戚文航,等.中华心血管病杂志2007;35(5):457-460.胡大一等.中华心血管病杂志.2010；28(3)：230-238。LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.WangW,etal.JHumHypertens.2011;25(4):271-7.ASCC研究：前瞻性高血压人群登记研究，共观察26655例成人高血压患者，开展基线调查，然后观察4周、12周治疗达标情况ChinaSTATUS：多中心横断面流行病学调查，对5086例就诊于心内、肾内及内分泌门诊成人高血压患者进行流行病学调查FEVER研究：前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入9711例50-79岁合并1种或2种CV危险因素的高血压患者，在氢氯噻嗪基础上随机加用非洛地平或安慰剂，平均随访40个月。CHIEF研究：多中心、随机、对照、开放标签、盲终点研究，纳入13542例50-79岁合作至少1种Cv危险因素的高血压患者，随机分为氨氯地平+替米沙坦组或氨氯地平+复方阿米洛利组，预计平均随访4年伴发疾病比例（%）22.420.115.514.4第4页/共37页住院冠心病患者院内病死率高，

尤其合并高血压者病死率更高GrangerCB,etal.ArchInternMed.2003;163(19):2345-53.GRACE研究(全球急性冠脉事件注册研究)：全球14个国家、94家医院纳入11389例ST段抬高或非ST抬高型急性冠脉综合征(STE-ACS或NSTE-ACS)患者，共发生509例院内死亡，住院后中位死亡时间为4天。评估ACS患者院内死亡相关危险因素院内死亡率（%）STE-ACS或NSTE-ACS住院患者院内病死率均较高院内死亡率（%）组间P=0.02合并高血压的患者院内病死率高于未合并高血压的患者7.13.15.04.0第5页/共37页

2014年AHA/ACC指南：

推荐住院早期应快速评估不良预后风险AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]2014年AHA/ACCNSTE-ACS管理指南可疑ACS患者应快速进行评估，以鉴别可能威胁生命的紧急情况或相对良好的情况。初始评估的目标主要是解决以下2个问题：症状和体征疑似者确诊ACS可能性有多大？发生不良临床预后的可能性有多大？第6页/共37页

2014年AHA/ACC指南：

更新住院早期的风险分层推荐，并强调预后评估AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]WrightRS,etal.JAmCollCardiol.2011;57(19):e215-367.关于早期风险分层的Ⅰ类推荐推荐类别证据水平更新状态*对于症状提示ACS的患者，应快速评估ACS的可能性，包括在到达急诊的10分钟内进行12导联ECG检查ⅠC证据由B降为C对于初始ECG未明确诊断的症状性患者，第一个小时内每隔15-30分钟进行一次ECG检查ⅠC证据由B降为C所有出现与ACS相符症状的患者应检测心肌钙蛋白（肌钙蛋白I或T）水平ⅠA证据由B升为A所有出现与ACS相符症状的患者应在出现症状时及症状出现后3-6小时检测肌钙蛋白I或TⅠA新增NSTE-ACS患者应采用评分量表评估预后ⅠA新增*2014年AHA/ACCNSTE-ACS管理指南1与2011年ACC/AHA不稳定心绞痛/NSTEMI指南2比较第7页/共37页

2014年AHA/ACC指南：

改善预后应作为早期院内管理的主要目标之一AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]可疑ACS患者应快速进行评估，以鉴别可能威胁生命的紧急情况或相对良好的情况。初始评估的目标主要是解决以下2个问题：症状和体征疑似者确诊ACS可能性有多大？发生不良临床预后的可能性有多大？早期院内管理有复发症状、缺血性心电图改变或心肌钙蛋白阳性等显示为NSTE-ACS患者，其标准方案是住院管理。治疗目标是快速缓解缺血和预防心梗和死亡。第8页/共37页国内外冠心病指南均推荐

将改善预后作为冠心病治疗的主要目标之一AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]FihnSD,etal.Circulation.2012;126(25):e354-471.MontalescotG,etal.EurHeartJ.2013;34(38):2949-3003.StegPG,etal.EurHeartJ.2012;33(20):2569-619.HammCW,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志2012;40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志2007;35(3):195-206.学会指南推荐AHA/ACC2014NSTE-ACS1(NSTE-ACS早期院内管理)治疗目标是快速缓解缺血和预防心梗和死亡2012缺血性心脏病2缺血性心脏病成功治疗的定义包括减少过早的心血管死亡，预防非致死性心梗和心衰等并发症，完全或接近完全消除缺血症状等ESC2013

SCAD3稳定性冠心病管理的目的是减少症状和改善预后2012STEMI4STEMI的最佳治疗应通过有效的急诊服务，在医院与不同层次的技术手段之间建立综合网络。该网络的目的是缩短时间延迟、提供最佳医疗，以改善临床预后2011NSTE-ACS5NSTE-ACS管理包括抗缺血和抗栓药物治疗及各种冠脉血运重建策略，是为了预防或减少并发症、改善预后中华医学会心血管病学分会2012NSTE-ACS6NSTE-ACS的处理旨在根据危险分层采取适当的药物治疗和冠脉血运重建策略，以改善严重心肌耗氧与供氧的失平衡，缓解缺血症状；稳定斑块、防止冠脉血栓形成发展，降低并发症和病死率2007稳定性心绞痛7慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是：预防心肌梗死和猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，改善生活质量第9页/共37页小结中国冠心病与高血压合并存在的比例高，早期院内病死率更高、预后更差2014年AHA/ACCNSTE-ACS指南推荐住院早期应快速评估不良预后风险，并更新了早期风险分层推荐国内外冠心病指南均推荐将改善预后作为冠心病治疗的主要目标之一第10页/共37页目录高血压合并冠心病的流行病学及治疗目的1冠心病住院早期应起始RASI治疗以改善预后2RASI改善高血压合并冠心病预后的机制探讨3第11页/共37页

2014年AHA/ACC指南：

着重强调RASI在早期院内管理中的应用WrightRS,etal.JAmCollCardiol.2011;57(19):e215-367.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]早期院内管理2011

AHA/ACC指南12014AHA/ACC指南2抗缺血和止痛治疗抗血小板/抗凝治疗初始保守策略或初始介入策略出院前风险分层吸氧/抗缺血和止痛治疗RAS抑制剂抗血小板/抗凝治疗缺血指导策略或早期介入策略出院前风险分层RAS抑制剂被归在“抗缺血治疗”的子类别下进行阐述RAS抑制剂与“吸氧/抗缺血/止痛治疗”、“抗血小板/抗凝治疗”等并列进行阐述第12页/共37页国内外冠心病指南推荐：

RASI作为改善冠心病预后的药物之一改善预后的药物减轻症状、改善缺血的药物抗血小板药物他汀β阻滞剂RASIβ阻滞剂硝酸酯类CCB其他：尼可地尔等AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]MontalescotG,etal.EurHeartJ.2013;34(38):2949-3003.FihnSD,etal.Circulation.2012Dec18;126(25):e354-471.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志2007;35(3):195-206.第13页/共37页国内外冠心病指南均推荐应及早给予RASI治疗AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]O'GaraPT,etal.JAmCollCardiol.2013;61(4):e78-140.FihnSD,etal.Circulation.2012;126(25):e354-471.MontalescotG,etal.EurHeartJ.2013;34(38):2949-3003.StegPG,etal.EurHeartJ.2012;33(20):2569-619.HammCW,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志2012;40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志2010;38(8):675-690.学会指南推荐AHA/ACC2014NSTE-ACS1所有LVEF<0.40及合并高血压、糖尿病或稳定性CKD的患者，均应起始并长期持续应用ACEI治疗，除非禁忌(ⅠA)；合并心衰或LVEF<0.40的心梗且不耐受ACEI的患者推荐ARB治疗(ⅠA)2013STEMI2所有合并前壁心梗、心衰或EF<0.40的STEMI患者应在24小时内给予ACEI治疗，除非禁忌(ⅠA)；有适应症但不耐受ACEI的STEMI患者应给予ARB治疗(ⅠB)2012缺血性心脏病3所有合并高血压、糖尿病、LVEF≤0.40或CKD的SIHD患者，均应给予ACEI治疗，除非禁忌(ⅠA)；合并高血压、糖尿病、左室收缩功能障碍或CKD及有适应症但不耐受ACEI的患者推荐ARB治疗(ⅠA)ESC2013

SCAD4合并心衰、高血压或糖尿病等其他情况的SCAD患者推荐使用ACEI(或ARB)(ⅠA)2012STEMI5有心衰、左室收缩功能障碍、糖尿病或前壁心梗的STEMI患者在发病24小时内推荐起始ACEI治疗(ⅠA)；对于合并心衰或左室收缩功能障碍尤其不耐受ACEI的患者，ARB(尤其缬沙坦)是ACEI的一种替代选择(ⅠA)2011NSTE-ACS6所有LVEF≤40%的患者及合并心衰、糖尿病、高血压或CKD的患者推荐24小时内使用ACEI，除非禁忌(ⅠA)；不能耐受ACEI的患者推荐ARB，并首选已被证实疗效的药物和剂量(ⅠB)中华医学会心血管病学分会2012NSTE-ACS7除非不能耐受，所有NSTE-ACS患者应接受ACEI治疗(ⅠC)；对于不能耐受ACEI的患者，可考虑应用ARB2010

STEMI8对于合并LVEF≤0.40或肺淤血，以及高血压、糖尿病和CKD的STEMI患者,只要无禁忌，应尽早应用ACEI(ⅠA)；发病24h后，如无禁忌，所有STEMI患者均应给予ACEI长期治疗(ⅠA)；如不能耐受ACEI，可考虑ARB第14页/共37页2010中国高血压指南推荐

RASI是适用于合并冠心病患者的降压药物ARBACEI糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿冠心病心力衰竭左室肥厚房颤预防ACEI引起的咳嗽代谢综合征心力衰竭/左室功能不全冠心病左室肥厚房颤预防颈动脉粥样硬化非糖尿病肾病/糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿代谢综合征中国高血压防治指南2010年修订版：常用降压药物的适用人群中国高血压防治指南2010.中华高血压杂志2011;19(8):701-743.

第15页/共37页荟萃分析：早期应用RASI较对照组

降低急性心梗后30天死亡风险FranzosiMG,etal.Circulation.1998;97(22):2202-12.荟萃分析：纳入4项患者例数>1000例的急性心梗RCT研究，共包括98496例患者，ACEI治疗组患者均在发病0-36h内给予ACEI治疗，对照组采用安慰剂治疗(3项研究)或开放对照(1项研究)急性心梗后0-36h内给予ACEI治疗，降低30天死亡风险(P=0.004)第16页/共37页ARB在STEMI患者中的心血管获益与ACEI相当，优于非RASI治疗YangJH,etal.BMJ.2014Nov14;349:g6650.KAMIR研究：多中心、前瞻性队列研究，纳入韩国53家医院的6698例行PCI且LVEF≥40%的ST段抬高型心肌梗死患者，其中1185例患者出院时采用ARB治疗，4564例患者采用ACEI，949例患者未采用RAS抑制剂治疗，中位随访371天。主要终点为心源性死亡或心肌梗死。评估ARB、ACEI或非RAS抑制剂与ST段抬高型心肌梗死患者临床预后的关系ARB组心源性死亡或心梗风险与ACEI组无显著性差异ARB组较非RASI组降低心源性死亡或心梗风险56%HR=0.44(95%CI0.25-0.76)第17页/共37页国内外冠心病指南引用的ARB证据PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003;349(20):1893-906.JuliusS,etal.Hypertension.2006;48(3):385-91.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:154759DicksteinK,etal.Lancet.2002;360(9335):752-60.PfefferMA,etal.Lancet.2003;362(9386):759-66.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.[Epubaheadofprint]O'GaraPT,etal.JAmCollCardiol.2013;61(4):e78-140.StegPG,etal.EurHeartJ.2012;33(20):2569-619.HammCW,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志2010;38(8):675-690.FihnSD,etal.Circulation.2012;126(25):e354-471.ARBⅠ类推荐引用的研究主要结论引用ARB证据的冠心病指南缬沙坦VALIANT1急性心梗后高危人群：缬沙坦非劣效于卡托普利，降低全因死亡风险25%AHA/ACC2014NSTE-ACS指南6AHA/ACC2013STEMI指南7ESC2012STEMI指南8ESC2011NSTE-ACS指南9中国2010STEMI指南10VALUE2高危高血压人群：缬沙坦较氨氯地平降低初发心衰风险37%AHA/ACC2012缺血性心脏病指南11替米沙坦ONTARGET3心血管高危人群：替米沙坦降低心血管联合终点非劣效于雷米普利AHA/ACC2014NSTE-ACS指南6ESC2011NSTE-ACS指南9氯沙坦OPTIMAAL4急性心梗后高危人群：氯沙坦全因死亡率高于卡托普利，但差异未达到统计学意义ESC2012STEMI指南8坎地沙坦CHARM5心衰人群：降低心血管死亡和心衰住院风险16%AHA/ACC2012缺血性心脏病指南11第18页/共37页缬沙坦非劣效于卡托普利，降低心梗后高危患者全因死亡风险25%Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893–906.

死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.512三项研究联合TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%全因死亡风险降低基于VALIANT研究结果，缬沙坦成为目前唯一拥有FDA批准的心梗后适应症的ARB缬沙坦是目前唯一被证实降低心梗后高危患者死亡率的ARB缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压第19页/共37页缬沙坦预防再发心梗作用与卡托普利相当McMurrayJ,etal.JAmCollCardiol.2006;47(4):726-33.

缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压第20页/共37页0657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂100p=0.009月无事件概率(%)13.2%Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.Maggionietal.JACC2002;40:1414-1421标准抗心衰治疗基础上加用缬沙坦较安慰剂降低心衰患者死亡率与发病率5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月0.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）缬沙坦

(n=185)安慰剂(n=181)44%366例未服用过ACEI的心力衰竭患者HR=0.56;95%Cl0.39-0.81p<0.001全部研究人群基于Val–HeFT研究结果，缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的ARB缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压第21页/共37页缬沙坦：唯一同时拥有FDA批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的ARBDiovan®

(valsartan)

prescribing

information.

Novartis

Pharmaceuticals

Corp.;

East

Hanover,

NJ:

2012

Oct.

Cozaar®

(losartan

potassium)

prescribing

information.

Merck

&

Co.,

Inc.;

Whitehouse

Station,

NJ:

2012

Sep.

Avapro®

(irbesartan)

prescribing

information.

Bristol-Myers

Squibb

Sanofi

Aventis.

New

York,

NY:

2012

Apr.

Micardis®

(telmisartan)

prescribing

information.

Boehringer

Ingelheim

Pharmaceuticals,

Inc.;

Ridgefield,

CT:

2012

Oct.Benicar®

(olmesartan

medoxomil)

prescribing

information.

Daiichi

Sankyo,

Inc.;

Parsippany,

NY:

2011

May.缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压第22页/共37页小结国内外冠心病指南均推荐应及早给予RASI治疗以改善患者预后早期应用RASI被证实可降低急性心梗患者死亡率VALIANT等研究证实ARB在改善心血管预后方面非劣效于ACEI缬沙坦是心血管保护证据丰富的ARB缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压第23页/共37页目录高血压合并冠心病的流行病学及治疗目的1冠心病住院早期应起始RASI治疗以改善预后2RASI改善高血压合并冠心病预后的机制探讨3第24页/共37页RASI能够改善冠心病患者预后的作用机制RASI在冠心病患者中的作用平稳降压改善左室重构干预冠状动脉粥样硬化第25页/共37页RAS抑制剂的典型代表——缬沙坦，

高选择性阻断AT1受体，强效抑制RASFerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.血管紧张素I血管紧张素原肾素血管紧张素IIACE血管紧张素转换酶AT1受体AT2受体血管收缩血管平滑肌肥厚水钠潴留交感神经激活血管扩张参与细胞生长、修复与正常死亡ARB对AT1/AT2受体的选择性第26页/共37页以缬沙坦为基础的治疗

较以氨氯地平为基础的治疗更平稳控制24小时血压缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳、长效控制24小时血压1.Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696.2.Palatini,etal.EurJClinPharmacol2002;57(11):765-70.多中心、双盲、随机、对照研究，纳入690例轻至中度高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗4周，如果控制不佳，缬沙坦可联合氢氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周。上图为治疗4周后结果。随机、双盲、对照、平行组研究，纳入310例轻中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周，如果血压未获得治疗反应，则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周。此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行治疗12周后，在总体和获得治疗反应的人群中，以缬沙坦为基础的治疗T/P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗，尤其是获得治疗反应的人更明显平稳降压第27页/共37页缬沙坦平滑指数高于

奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平稳降压*P<0.001

vs氯沙坦和替米沙坦

†给药后每小时血压变化的均值与标准差的比值，是平稳降压的指标随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦(80mg)、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂治疗；每个治疗期为4周，然后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂再治疗4周。为期26周治疗2周平滑指数†缬沙坦氯沙坦替米沙坦前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者（舒张压>95且<110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周Destroetal.AdvTher2005;22(1):32-43Fogarietal.CurrTherapeutRes.2002;63(1)1-14.平稳降压第28页/共37页缬沙坦T/P比值

优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦Destroetal.AdvTher2005;22(1):32-43Fogarietal.CurrTherapeutRes.2002;63(1)1-14.*P<.05,†P<.01

vs奥美沙坦

治疗4周的T/P比值随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦（80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂治疗；每个治疗期为4周，然后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂再治疗4周。为期26周前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者（舒张压>95且<110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周治疗2周的T/P比值平稳降压第29页/共37页ARB通过多种机制干预动脉粥样硬化进展VaccariCS,etal.AmJMedSci.2008;336(3):270-7.ARB干预动脉粥样硬化进展的关键环节包括：内皮功能障碍、炎症、氧化应激、血栓及斑块稳定性ARBARBARBARBARB干预动脉粥样硬化第30页/共37页缬沙坦改善内皮功能，

降低动脉粥样硬化病变面积delasHerasN,etal.Hypertension.1999;34(4Pt2):969-75.48只雄性新西兰兔，随机分为正常饮食组（C）和高胆固醇饮食组（CHO），饲养10周后，每组均给予缬沙坦（3或10mg/kg/d）治疗10周。取主动脉环进行组织病理学评估对于高胆固醇饮食的新西兰兔，缬沙坦组较未治疗组减少动脉粥样硬化病变面积对于高胆固醇饮食的新西兰兔，缬沙坦组较未治疗组改善粥样硬化血管的内皮功能*P<0.05vs对照；#P<0.05vsCHO组；乙酰胆碱具有舒血管效应，其作用途径依赖于内皮产生的NO的调节。本研究采用动脉内注射乙酰胆碱评估内皮功能。乙酰胆碱浓度(-logmol/L)血管舒张（相对PE诱导的收缩%）*P<0.05vsCHO组病变面积(mm2)干预动脉粥样硬化第31页/共37页缬沙坦降低动脉粥样硬化斑块面积1612840动脉粥样硬化斑块面积（占动脉总面积的%）未治疗氟伐他汀3.0mg/