医学遗传学第十六章 免疫遗传学

-第十六章免疫遗传学(Immunogenetics)

12免疫是人体的一种生理防御功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳定。22人体的免疫系统机体免疫功能的物质基础：免疫器官:中枢免疫器官、周围免疫器官免疫细胞：T细胞、B细胞、巨噬细胞免疫分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子机体的免疫功能分类：先天性免疫（非特异性免疫）后天获得性免疫（特异性免疫）

32机体的免疫应答途径：体液免疫

APC、MHC-Ⅱ和辅助T细胞的作用浆细胞分泌抗体攻击特异性抗原细胞免疫

MHC-I的抗原递呈作用细胞毒性T细胞的直接杀伤和凋亡效应42体液免疫应答抗原抗原递呈细胞(APC)MHC-IITH细胞细胞因子B细胞浆细胞抗体52病毒MHC-I细胞毒性T细胞直接杀伤诱导凋亡携带内源性抗原的靶细胞抗原诱导细胞免疫应答62免疫遗传学是医学遗传学的一个分支，主要研究：免疫系统结构与功能的遗传基础正常与异常免疫应答的遗传调控抗原、抗体及它们之间相互作用的遗传本质抗原、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性物质的基因调控免疫缺陷病的遗传学问题对输血、器官移植和免疫性疾病的诊治等临床实践具有指导意义。72红细胞抗原遗传与血型系统82国际输血协会（InternationalSocietyOfBloodTransfusion,ISBT）命名的红细胞血型系统及编码基因、染色体定位和相应的CD编号921900年奥地利科学家Landesteiner经过研究，将人的血液分为A型、B型、AB型、O型四种，也就是ABO血型。除ABO血型系统外，人类还有一些其它的血型系统，如Rh、MN血型系统等。102基因位点定位于3q34复等位基因,IA、IB、i编码红细胞抗原有分泌型(Se/Se,Se/se)和非分泌型(se/se)之分(体液是否存在抗原)。ABO血型系统112ABO血型系统122ABO血型的抗原形成过程前体物H抗原A抗原B抗原H,Hh

岩藻糖转移酶IA

N-乙酰基半乳糖转移酶IB半乳糖转移酶hh,孟买型

无H、A、B抗原×132ABO血型系统142

ABO基因型与血型的关系基因型血型抗体基因活性IAIAAAnti-BN-Ac-galtransferaseIAiAAnti-BIBIBBAnti-AGaltransferaseIBiBAnti-AIAIBABNoneN-Ac-gal&Gal-transferaseiiOAnti-A&Anti-BNone152ABO血型遗传162ABO血型遗传172A型标准血清（抗B）B型标准血清（抗A）模拟血型鉴定血型ABOAB182习题演练父亲为A血型，母亲为B血型，所生育一个女儿为A血型，另一个女儿为B血型，如果再生育，孩子的血型可能有：答案：A、B、AB和O192我国5个民族ABO血型系统的表型频率和基因频率2021940发现：恒河猴(rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体人红细胞Rh抗原：Rh+；Rh-

汉族人:Rh+>99%;Rh-<1%

白种人:Rh+,85%

少数民族,Rh-高。如：塔塔尔族15.8%

苗族12.3%

乌兹别克族8.7%基因定位：1p36.2-p34重要的基因-RHD,RHCE：RHD的缺失和突变，不产生D抗原，是Rh-的主要原因Rh血型系统212Rh血型抗原Rh血型的抗原已发现了40多种，与临床关系最为密切的有5种：D、C、E、c、e。5种抗原的抗原性强弱次序为：D>E>C>c>e通常将红细胞上含有D抗原者称为Rh阳性，而红细胞上缺乏D抗原者称为Rh阴性。222Rh血型基因232孟买血型又称Hh血型或Hh抗原系统（Hh/Bombayantigensystem），根据红细胞表面是否存在H抗原而对血液分型的人类血型系统。Hh血型系统是人类最重要的血型系统——ABO系统的基础。242一般的ABO血型检测并不能测出孟买血型，而被误认为是O型。若未经进一步详查，冒然输入O型血，则会引起输血事故。孟买血型孟买血型的人体内没有H抗原，无论其是否拥有A、B血型的等位基因，A抗原或B抗原都无法合成。他们不能接受任何ABO血型的血液，因为这些血液中至少含有A、B、H抗原中的一种，对他们来说均为外源抗原，从而引起自身免疫反应。Why?2521、输血反应O型血含抗A、抗B抗体，不宜大量输血输血原则：同型输血，交叉配血2、新生儿溶血ABO溶血Rh溶血血型不相容262ABO溶血(85%)：O型血的孕妇怀非O型（好发于A型）胎儿，由于分娩过程中胎母屏障的损伤，导致母亲抗A或抗B抗体进入胎儿血循环，引发溶血。临床上较多见，但症状较轻。272Rh溶血(14.6%)：Rh-的母亲初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次免疫”，产生IgG抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。初次致敏原因：第一胎妊娠Rh+胎儿，接受过Rh+血液输入，当年母亲出生，其Rh+母亲血液进入（外祖母学说）。临床上较少见，但症状较重。282Rh血型不相容与溶血292⑴Rh抗体:人血液中不存在抗Rh的天然抗体。Rh-血型者只有被Rh+抗原致敏后,才能产生抗Rh抗体。Rh血型的特点及其临床意义⑵治疗方案：第一胎出生后72小时给予母亲抗D血清制剂注射，破坏母体内胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂。302两种新生儿溶血症比较312主要组织相容性复合体

MajorHistocompatibilityComplex(MHC)主要组织相容性抗原：是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群(genecomplex)，编码的产物即主要组织相容性复合体。次要组织相容性抗原：所有由不同个体的多态性等位基因编码的产物，在同种异体移植后能被宿主的MHC分子提呈，刺激产生免疫排斥反应。

（minorhistocompatibilityantigen）人和动物有多种组织相容性抗原，据引起排斥反应的强度分为：322人类主要组织相容性抗原系统（MHC）又称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA），是迄今为止所知的人类多态性最复杂的基因簇。332HLA复合体的结构分类342基因定位：6p21.31分类：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类HLA系统的结构与组成II类基因区III类基因区I类基因区编码编码HLA-II类分子HLA-I类分子补体成分等352MHC-I类分子表达于除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞、血小板和网织红细胞表面。MHC-II类分子主要表达于B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞表面。MHC分子的分布MHC-III类分子主要是一些存在于血清及其其他体液中的可溶性分子。362单元型遗传、共显性遗传、高度多态性、连锁不平衡性HLA遗传特征372HLA高度多态性382HLA在医学中的意义HLA与器官移植供者与受者HLA等位基因相配的数目越多，发生移植排斥反应越弱，移植物的存活率越高。HLA与疾病相关HLA等位基因频率与某些疾病存在连锁不平衡，提示HLA基因与这些疾病的发生与发展相关。有10余种疾病与HLA呈强关联，多数为自身免疫性疾病。HLA可用于法医鉴定392HLA与疾病的关联402强直性脊柱炎患者412HLA型别的匹配程度----配型决定了移植物存活率的高低

HLA为单元型遗传，亲子之间一定有一个单元型相同，同胞之间一个单元型相同几率有50%，两个单元型相同几率为25%，两个单元型不同几率为25%

因此，器官移植时尽可能选择有血缘关系的供体。HLA与器官移植422432进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿＞＞＞442抗体多样性的遗传学基础抗体（antibody,Ab）是介导体液免疫的重要分子，是由B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生一类糖蛋白，也称为免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）452四条对称的多肽链2重链2轻链轻链（L链）重链的1/2天然的Ig单体两条重链同类两条轻链同型

免疫球蛋白的基本结构C462根据Ig重链抗原性的差异分五类：

γ-IgGμ-IgMα-IgAδ-IgDε-IgE免疫球蛋白的基本结构472可变区和恒定区可变区(variableregion,V区）

近N端

1/2L链（VL）

1/4（或1/5）

H链（VH）C氨基酸组成及序列变化大482

Ig基因主要包括:L、V、D、J、C五类基因片段L（leader）：信号肽，肽链通过其向内质网外运输V（variable）：可变区，编码Ig可变区肽链D（diversity）：多变区，编码Ig多变区肽链J（joining）：连接区，V区肽段的一部分C（constent）：恒定区，编码Ig恒定区肽链免疫球蛋白基因的结构及其抗体多样性的发生492免疫球蛋白基因的结构及其抗体多样性的发生1.κ链Vκ(约100个)、Jκ(5个)、Cκ(1个)2.λ链Vλ(约30个)、Jλ-Cλ(4个)

3.H链V基因(约95个)D基因(27个)J基因(6个)C基因(9个)502胚系基因的重排

B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。

抗体多样性的发生原因512利根川进获1987年诺贝尔医学奖522体细胞水平V-D-J重组，可产生240万种重链532

轻链基因重排：首先进行V与J连接，VJ再与C区基因连接联结时Vκ和Jκ不同节段的组合,加上V/J接头处的灵活性,可产生至少7500(150x5x10)(假定V/J接头处的灵活性提供10种组合)种不同的κ轻链活性基因。542L链和H链组合起来能够产生4.0×1010

种不同的Ig分子。552基因片段的连接多样性

抗体多样性的发生原因562多个胚系基因片段的随机组合体细胞水平V-J和V-D-J重组多样性连接点插入额外核苷酸,DH两侧体细胞高突变,V基因轻链和重链的随机组合综合起来可产生：几百亿种免疫球蛋白分子抗体分子多样性的遗传基础572遗传性免疫缺陷病582X连锁无丙种球蛋白血症（OMIM:300755）又称Bruton病X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；B细胞发育停滞于前B细胞阶段血清中各类Ig水平明显降低或缺失（IgG<2g/L）反复化脓性细菌感染85%～90%该病患者是由于B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase,Btk）基因缺陷引起。592Btk基因（OMIM:300300）定位于Xq21.3-q22，含19个外显子，编码一种由695个氨基酸构成的多结构域非受体型蛋白酪氨酸激酶。X连锁无丙种球蛋白血症Btk基因结构及其错义突变氨基酸位点602X连锁无丙种球蛋白血症与XLA发生相关的BTK的主要突变类型为错义突变(40%)，其次为缺失突变(20%)、无义突变(17%)、剪接突变(16%)和插入突变(7%)，其中1/3的错义突变会影响形成精氨酸残基的CpG位点，为突变热点。612622该病又称先天性胸腺发育不全（congenitalthymichypoplasia,CTH），为常染色体显性遗传病。该病是由于染色体22q11区域缺失，胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育障碍，使胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全而引起先天性异常。免疫缺陷表现为T细胞数目显著降低，缺乏T细胞应答；B细胞数目正常，但用特异性胸腺依赖性抗原（TD-Ag）刺激后不产生相应抗体。T细胞缺陷性疾病DiGeorge综合征（OMIM:188400）632是SCID中最为常见者，约占SCID的50%，多为X连锁隐性遗传。该病发病机制是由于白介素-2受体的γ链（IL-2Rγ链）基因突变致使T细胞发育停滞于pro-T阶段所引起。患者T细胞和NK细胞缺乏或显著减少，B细胞数量正常但功能障碍。T和B细胞联合缺陷性疾病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodificiency,SCID）X-连锁重症联合免疫缺陷病（X-linkedSCID,XSCID）642腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase,ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleotidephosphorylase,PNP）缺陷引起的SCID：为常染色体隐性病，该病是由于ADA或PNP基因缺陷导致两种相应酶缺乏，使对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物dATP或dGTP积聚，从而抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，致使T及B细胞代谢障碍。T和B细胞联合缺陷性疾病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodificiency,SCID）常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病652裸淋巴细胞综合征（barelymphocytesyndrome,BLS），为MHCⅡ类分子缺陷病，遗传方式为常染色体隐性遗传。该病是由于Ⅱ类反式活化因子（classⅡtransactivator,CⅡTA）基因缺陷导致MHCⅡ类分子表达障碍，或因RFX5和RFXAP基因突变，不能合成与MHCⅡ类分子5′启动子相结合的蛋白质。T和B细胞联合缺陷性疾病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodificiency,SCID）常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病662永远活在气泡里的男孩DavidPhillipVetter（1971-1984）672遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷病，遗传方式为常染色体显性遗传。该病是由C1抑制物（C1INH）基因缺陷所致。这种补体调节蛋白缺乏可引起C2裂解失控，C2a产生过多，导致血管通透性增高。患者表现为反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。非特异性免疫缺陷病补体系统缺陷病遗传性血管神经性水肿682吞噬细胞趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，均可导致吞噬细胞功能缺陷。该病主要包括白细胞懒惰综合征（lazy-leukocytesyndrome）、整合素β2亚单位（CD18）基因突变引起的白细胞黏附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency,LAD）、慢性肉芽肿病（chronicgranulomatousdisease,CGD）和Chediak-Higashi综合征。除约2/3的CGD为X连锁隐性遗传外，其他均为常染色体隐性遗传。吞噬细胞缺陷病非特异性免疫缺陷病吞噬细胞功能缺陷症692遗传性自身免疫病有自身反应性免疫细胞存在。可以分离到特异的自身抗原。用该自身抗原免疫动物，能获得自身抗体，或诱导出特异的自身反应性细胞。用自身抗原免疫动物可以诱导出类似人类自身免疫病的症状。具有遗传基础。器官特异性自身免疫病系统性自身免疫病遗传性自身免疫病的特征702临床常见的遗传性自身免疫病系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）SLE患者主要临床表现及病理改变（A.蝶形红斑；B.狼疮细胞；C.狼疮肾炎）712免疫