型糖尿病机制热点荟萃

型糖尿病机制热点荟萃第1页/共42页目前普遍认为2型糖尿病是与环境和基因相关的机制复杂的疾病2型糖尿病第2页/共42页历史上从未停止对2型糖尿病机制的探索：

从最初的关注胰岛素分泌到胰岛素抵抗机制的发现发现胰岛素作用1920s1960s1980s1990s—至今发现胰岛素分泌异常研究不断深入关注胰岛素抵抗不断探索Adaptedfrom：KahnSE,etal.Lancet

2014;383(9922):1068-83.第3页/共42页随着研究证据的不断积累，β细胞功能减退与胰岛素抵抗都被认为是T2DM发病中的关键因素贾伟平,等.中国糖尿病杂志.2000,8(2):67-71.注：与NGT组比较*P<0.05,**P<0.01;与IGT/IFG组比较,△P<0.01;与BMI<25比较,#P<0.01HOMAIRHOMβcell△I30/△G30BMI<25BMI≥25BMI<25BMI≥25BMI<25BMI≥25异常百分率（%）0100102030405060708090************#***△**△**△NGTIGT/IFGDM第4页/共42页近年来，多项研究探讨在T2DM进展过程中起决定作用的是哪项关键因素胰岛素抵抗2型糖尿病病情进展β细胞功能减退第5页/共42页胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性共同维持血糖稳定SIAIR葡萄糖=常数AIRglucose(pmmol/l）胰岛素敏感指数[Si;×10-5min-1/(pmol/L)]r=-0.62P＜0.0001KahnSE,etal.Diabetes.1993;42(11):1663-1672.糖耐量正常者:SIAIRglucose=常数第6页/共42页在不同人群中相对于胰岛素抵抗，β细胞功能的减退的程度有较大差异AdaptedfromKahnSE,etal.JNutr

2001;131(2):354S-360S.AIRglucose(pmmol/l）胰岛素敏感指数[Si;×10-5min-1/(pmol/L)]2型糖尿病PCO妇女IGT有GDM病史的妇女75th55th25th5th第7页/共42页2型糖尿病进展过程主要表现为细胞功能减退Weyer

JCI1999;104(6):787-794M-low（mg/kgEMBSperminute）AIR（μU/mL)无进展进展NGT糖耐量正常IGT糖耐量减低T2DM2型糖尿病增加降低

胰岛素敏感性T2DM第8页/共42页空腹血糖餐后血糖胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞不断衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相对功能(%)40035030025020015010050300250200150100500

-15-10-5051015202530糖尿病前期(IFG，IGT)目前认为胰岛素抵抗和β细胞功能减退在发病机制中都发挥重要作用，其中β细胞功能减退对疾病进展起关键作用KendallDM,etal.AmJMed.2009;122(6Suppl):S37-50.第9页/共42页β细胞数量的研究β细胞功能的研究机制的探索：在疾病进展过程中β细胞有何变化？第10页/共42页研究发现随着疾病进展，2型糖尿病患者β细胞数量明显减少Butleretal.Diabetes.2003;52:102–110肥胖BMI>27kg/m2无糖尿病空腹血糖受损

T2DM无糖尿病

T2DM0123β细胞含量(%)p<0.05p<0.05p<0.01不肥胖BMI<25kg/m2第11页/共42页T2DM患者中没有明显的β细胞的复制和增生，但β细胞凋亡增多Lipofuscin:脂褐质对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤Bulter研究：β细胞凋亡2013年Minkowski奖：

β细胞的复制和增生BulterAE,etal.Diabetes52:102–110,2003CnopM,etal.Diabetologia.2010;53(2):321-30第12页/共42页RhodesCJ.Science.200521;307(5708):380-384.T2DM患者的β细胞数量减少的原因是凋亡增加第13页/共42页数量减少凋亡增加内质网应激第14页/共42页红色：表达上调的基因绿色：表达下调的基因β细胞凋亡的关键机制：内质网应激应用RNA测序对饱和FFA（棕榈酸）处理的人胰岛转录组进行分析饱和FFA上调多个内质网应激相关蛋白的基因表达棕榈酸盐调节转录CnopM,etal.Diabetes.2014;63(6):1978-93.第15页/共42页T2DM患者β细胞内质网应激显著升高T2DM内质网明显扩张MarchettiP,etal.Diabetologia.2007,50(12):2486-2494.HartmanMG,etal.MolCellBiol.2004,24(13):5721-5732.N:细胞核M:线粒体IG:胰岛素颗粒ER:内质网内质网密度内质网应激主要信号传导通路PERK中的关键蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表达Type2Control第16页/共42页线粒体棕榈酸盐内质网膜IRE1：ER转膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R样内质网激酶eIF2α：真核翻译起始因子2αATF3：激活转录因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上调p53的凋亡调节因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前体蛋白CytocheomeC：细胞色素C饱和FFA诱发内质网应激导致β细胞凋亡可能的分子机制CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.第17页/共42页数量减少凋亡增加内质网应激淀粉样蛋白沉积第18页/共42页2型糖尿病患者普遍存在胰岛淀粉样蛋白沉积糖尿病对照组有胰岛淀粉样蛋白的比例（%）n=29n=3997%糖尿病患者胰岛中存在淀粉样蛋白沉积糖尿病患者胰岛淀粉样蛋白沉积更多胰岛淀粉样蛋白的严重程度（%）糖尿病对照组n=29n=39JurgensCA,etal.AmJPathol2011;178(6):2632-40.*P＜0.001第19页/共42页淀粉样沉积严重程度（%）TUNEL-阳性β细胞/β细胞面积/胰岛面积（%）胰岛淀粉样蛋白沉积严重程度与β细胞凋亡程度成正比JurgensCA,etal.AmJPathol2011;178(6):2632-40.对照组糖尿病组第20页/共42页β细胞数量的研究β细胞功能的研究机制的探索：在疾病进展过程中β细胞有何变化？T2DM患者β细胞数量减少的原因是凋亡增加β细胞凋亡的机制：与内质网应激和胰岛淀粉样蛋白沉积有关第21页/共42页除了数量变化外，近期研究发现在疾病进展中一部分β细胞失去功能，处于“休眠状态”2014年ClaudeBernard奖DomenicoAcciliT2DM患者β细胞发生去分化，丧失原有分泌功能，这源于FoxO1活性的缺失第22页/共42页高糖状态下胰岛β细胞中出现FoxO1活性缺失正常血糖（100mg/dL)轻度高血糖（150-250mg/dL)重度高血糖（500mg/dL)胰岛素FoxO1TalchaiC,etal.Cell.2012;150:1223-1234.第23页/共42页FoxO1活性缺失可造成胰岛素分泌紊乱血液胰岛素水平

对照组FoxO1缺失TalchaiC,etal.Cell.2012;150:1223-1234.第24页/共42页FoxO1活性缺失的β细胞发生去分化，不再生成胰岛素凋亡发生率FoxO1缺失对照TalchaiC,etal.Cell.2012;150:1223-1234.第25页/共42页2型糖尿病患者胰岛β细胞去分化明显增加去分化细胞/β细胞去分化细胞/所有内分泌细胞**P＜0.001**P＜0.001T2DM患者β细胞和所有内分泌细胞中去分化细胞比例均显著高于正常对照组对照组糖尿病组CintiF,etal.JClinEndocrinolMetab.2016;101(3):1044-54.第26页/共42页胰岛素分泌功能下降与胰岛β细胞去分化呈正相关胰岛素分泌去分化评分（%）胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显CintiF,etal.JClinEndocrinolMetab.2016;101(3):1044-54.第27页/共42页近年来许多研究围绕β细胞在2型糖尿病进展中的变化开展数量变化：功能变化：β细胞的数量变化和功能变化都对疾病的进展起到关键作用小结数量减少凋亡增加内质网应激淀粉样蛋白沉积功能缺失发生去分化FoxO1活性缺失第28页/共42页β细胞与其他组织形成反馈调节，决定T2DM疾病发生与发展胰腺肝脏肌肉脂肪组织第29页/共42页当胰岛素敏感性发生改变时，β细胞的胰岛素释放也会随之变化胰岛素敏感性胰岛素反应KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.正常状态第30页/共42页当胰岛素敏感性发生改变时，β细胞的胰岛素释放也会随之变化胰岛素敏感性胰岛素反应KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.代偿状态第31页/共42页当β细胞反应减弱导致失代偿时，就会出现糖尿病前期AdaptedfromKahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.胰岛素反应减弱数量变化（）功能变化（）胰岛素敏感性失代偿状态数量减少凋亡增加内质网应激淀粉样蛋白沉积

功能缺失发生去分化FoxO1活性缺失第32页/共42页β细胞分泌功能和胰岛素抵抗之间反馈调节通路失调，是疾病进展的病理基础KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.正常状态代偿状态失代偿状态第33页/共42页如何评估胰岛β细胞功能与胰岛素抵抗？第34页/共42页多种方法可用于评估胰岛β细胞功能胰岛β细胞功能：指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力11.郭静霞等.临床荟萃.2007;22(6):453-4542.贾伟平等.中华内分泌代谢杂志.2005;21(3):199-201胰岛素脉冲式分泌的测定2葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌2：高葡萄糖钳夹试验静脉注射葡萄糖耐量试验（IVGTT）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）联合胰岛素释放试验非糖物质刺激与β细胞功能2：盐酸精氨酸试验胰岛血糖素试验非胰岛素肽类与β细胞功能2：空腹及刺激后C肽的变化空腹及刺激后胰岛素原（PI）的变化胰岛β细胞功能的评估方法分类：国内外研究显示1，2：胰岛素脉冲样分泌的测定、高葡萄糖钳夹技术是评估β细胞功能敏感性最高的试验；其他试验的敏感性由高到低依次为IVGTT、OGTT、精氨酸试验、胰高血糖素试验第35页/共42页胰岛素脉冲式分泌的测定体内试验往往采用持续小肠营养静脉输注葡萄糖或混合餐，给予机体一定的能量负荷每10~30分钟从外周静脉置管或门静脉置管取血1次，测定相应时刻的血糖胰岛素C肽浓度，连续观察18~48小时得到上述3项指标的动态变化曲线。贾伟平等.中华内分泌代谢杂志.2005;21(3):199-201糖尿病患者及其高风险人群中胰岛素脉冲式分泌异常的出现常早于1相胰岛素分泌异常，顾客用于检出糖尿病易感者潜在的β细胞功能缺陷意义方法第36页/共42页葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌1.陈蕾等.中华内分泌代谢杂志.2003;19(1):74-762.刘石平等.中华内科杂志.2010;49(5):405-4093.郭冀珍等.内科理论与实践.2007;2(3):146-149患者空腹10h后，分别于两侧肘静脉放置静脉留置针，经一侧静脉于3min内快速推注50％葡萄糖溶液，剂量为300mg/kg，最多不超过25g经另一侧肘静脉于注射后3h内相关时间点频繁取血(共23次)测血糖和胰岛素IVGTT方法2,3在空腹静息状态下输注外源性葡萄糖，在限定时间内使血糖达到高于空腹状态的水平(约11mmol/L)。根据负反馈机制调整葡萄糖输注速率，维持此水平约2～3h根据输注葡萄糖10min内(0～10min)的胰岛素值可以了解胰岛素I相分泌的状况根据输注葡萄糖并维持高血糖稳定时的平均血胰岛素浓度来评价β细胞的最大胰岛素分泌量高葡萄糖钳夹试验方法1,3OGTT方法375g无水葡萄糖溶于250ml水中口服，测定空腹及糖负荷后30min、60min、2h、3h血糖及胰岛素浓度第37页/共42页多种方法可用于评估胰岛素抵抗1.郭冀珍等.内科理论与实践.2007;2(3):146-1492.Guerrero-RomeroF,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(7):3347-513.MuniyappaR,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2008;294(1):E15-26正糖钳夹试验HOMA-IR模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）微小模型FINS胰岛素耐量试验Bennett指数基于OGTT