佩乐能-的分子设计及按体重给药演示文稿

佩乐能_的分子设计及按体重给药演示文稿当前1页，总共25页。（优选）佩乐能_的分子设计及按体重给药当前2页，总共25页。024487296120144168192

半衰期3-8小时(平均4小时)1

血清干扰素浓度为零1

病毒重新出现2时间(小时)普通干扰素为什么要聚乙二醇化?1.XuZX,etal.Hepatology.1998;28(suppl):702A.

2.LamN,etal.Hepatology.1997;26:226–31.干扰素浓度当前3页，总共25页。普通干扰素半衰期短的原因肾脏排泄（70-80%）蛋白酶水解免疫清除当前4页，总共25页。聚乙二醇化的作用降低肾脏排泄避免酶水解避免免疫细胞清除普通干扰素聚乙二醇化干扰素当前5页，总共25页。普通干扰素12KD

30KD当前6页，总共25页。

小大聚乙二醇分子大小对半衰期的影响PEG分子量大小长

短AdaptedfromYoungsteretal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002,8:2139-215Theclinicalrelevanceofthisinvitrodatahasnotbeenestablished.半衰期当前7页，总共25页。

小大高

低AdaptedfromGraceMetal.,AASLD2003,Abstract#1928

Theclinicalrelevanceofthisinvitrodatahasnotbeenestablished.聚乙二醇分子大小对抗病毒活性的影响PEG分子量大小生物活性当前8页，总共25页。聚乙二醇化对PEGIFN生物活性的影响半衰期生物活性(干扰素-受体作用)PEG分子量大小PEG结合位点Wyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002当前9页，总共25页。PEGIFN的分子设计原则延长半衰期，保证一周一次的同时，避免由半衰期过长造成体内药物蓄积最大程度地保留生物学活性当前10页，总共25页。EASL2001:Schering-PloughResearchInstituteSchering-PloughCorporation,DataonfileAdaptedfromWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002聚乙二醇干扰素-2b(12KD)PEG分子量逐淅增加半衰期抗病毒活性高(长)

低(短)30KD30KD5KD5KD12KD延长半衰期与保留活性之间的最佳平衡当前11页，总共25页。1986年2000年干扰素-2b(甘乐能，IntronA)聚乙二醇干扰素-2b(佩乐能，PegIntron)12KD聚乙二醇干扰素-2b(PEGIFN-2b)当前12页，总共25页。佩乐能药代动力学佩乐能甘乐能吸收t1/24.6hr2.3hr半衰期~40hr~4hrVd/F(分布容积)0.99L/kg1.4L/kgCL/F(清除率)22.0mL/hr.kg231.2mL/hr.kg当前13页，总共25页。PEGIFN-2b1.5µg/kg(稳态)小时EASL2001:Schering-PloughResearchInstitute,DataonFile浓度

干扰素a-2b(pg/mL)0204060801001201101001000甘乐能3MIU，TIW

佩乐能1.5µg/kg/周140160180第168小时血清佩乐能的浓度仍高于甘乐能的峰浓度PEGIFN-2b有效浓度持续作用168小时，一周一次当前14页，总共25页。PEG大小与肾脏清除率的关系Stokes分子半径(Angstroms)相对清除率(%)020406080100103080100PEG5KDPEG12KD(PEG-IFN-2b,佩乐能

)PEG20KDWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002Xian-HuiHeetal.,LifeSciences,1999当前15页，总共25页。肾脏肝脏0104050203010,0001,000100清除率(mL/h)PEG大小(kDa)普通IFN5kDaPEG-IFN12kDaPEG-IFN40kDaPEG-IFNPEG干扰素的肝脏代谢当前16页，总共25页。两种PEG干扰素药代动力学比较PEG-IntronTM(peginterferon-2b).Productinformation.Kenilworth,NJ:ScheringCorporation2001.*personalcommunication,LBlatt(February2003)andcalculatedinCPEassayusingA549cellsandVSV.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556.HarrisJM,etal.ClinPharmacokinet2001;40:539.Midi,etalHepatology2002;36:371.PegasysTM(peginterferon-2a).Productinformation.Nutley,NJ:Hoffmann-LaRocheInc2002.聚乙二醇干扰素-2b聚乙二醇干扰素-2a干扰素类型-2b-2a聚乙二醇分子量12kD40kD半衰期40h80h48周时的谷浓度320pg/ml16,000pg/ml肾脏清除率30%无完全清除时间10-14天28-56天比活性9×107/mg9×106/mg抗病毒活性28%甘乐能1%或7%罗荛愫当前17页，总共25页。两种PEG干扰素药-时曲线比较Caliceti,P.,DigestiveandLiverDisease,2004,S333-33801010010002000平均药物浓度(pg/mL)01020406080120140160小时佩乐能(PEG-IFN-2b)

1.5g/kg,一周一次普通干扰素-2b3MIUTIW10,00020,000PEG-IFN-2a180g,一周一次骨髓抑制较轻骨髓抑制较重当前18页，总共25页。中性粒细胞绝对计数下降值0.0-1.0-2.0-3.04030201005060(18)(18)(16)(15)(14)(17)(16)*p<0.05*p=0.06PegIntron®PEG-IFN-a2a时间(天)COMPARE试验:中性粒细胞绝对计数下降当前19页，总共25页。小结佩乐能是34位组氨酸，12KDPEG化的干扰素-2b（12KD聚乙二醇化甘乐能）佩乐能在延长半衰期与保留生物活性间取得最佳平衡佩乐能1.5g/kg/周，维持有效血药浓度达一周时间PEGIFN-2B的骨髓抑制作用比PEGIFN-2A轻当前20页，总共25页。PEGIFN按体重给药的临床意义

--消除体重影响，依从性更好--消除体重影响，安全性更高当前21页，总共25页。PoynardT,etal.Hepatology.2000;31:211.

干扰素加利巴韦林的疗效影响因素分析病毒因素基因型病毒载量宿主因素性别年龄纤维化体重当前22页，总共25页。大量临床试验证明：如果PEGIFN剂量固定，体重是影响疗效的重要因素；按体重给药，则消除体重的影响

McHutchisonJ.,PoynardT.studies(LancetandNEJM1998)ZeuzemS.,PEG-IFNalfa-2amonotherapy(NEJM2000)LindsayK.,PEG-IFNalfa-2bmonotherapy(Hepatology2001)MannsM.,PEG-IFNalfa-2b+ribavirincombination(Lancet2001)LeeS.,HeathcoteJ.,PEG-IFNalfa-2amonotherapy(JofHepatology,2002)FriedM.,PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(NEJM2002)FriedM.(NEJM2002),PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(FDAanalysis)HadzyiannisS.(unpublished),PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(FDAanalysis2002)19982002当前23页，总共25页。按体重个体化给药：

消除体重对持续病毒学应答