临床药师参与他汀类药物选择演示文稿

临床药师参与他汀类药物选择演示文稿当前1页，总共40页。优选临床药师参与他汀类药物选择当前2页，总共40页。2010年ESC报告：

欧洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率(<65岁男性,1980-2006)当前3页，总共40页。瑞典数据：

CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危险因素控制胆固醇-40%

吸烟-9%

血压-7%治疗

AMI-6%

二级预防-9%

心衰-7%

心绞痛-4%

高血压-4%2002年与1986年预期相比,CHD死亡人数减少13,180人当前4页，总共40页。经典的调脂治疗按结构进行分类他汀类贝特类烟酸类胆固醇吸收抑制剂其它当前5页，总共40页。6他汀之父：远藤章一九七三年由三共制药首先研发了HMG-CoA抑制剂－他汀“他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于感染性疾病。纵观心血管药物研发进展，他汀即使不是最重要的，也无疑是最重要的之一”。以上是澳大利亚著名心血管专家LeonSimons教授对他汀的赞誉，从他汀一系列大规模临床试验以及流行病学研究等证据看，他汀堪当此誉他汀类药物开创了调脂治疗的新纪元当前6页，总共40页。他汀类药物简介本类药物发现于上世纪70年代。首先问世的为从青桔酶发酵液中提取美伐他汀（Mevastatin），三共研究所在此基础上开发出普伐他汀（美百乐镇）他汀类是一类具有共同药理作用，即对3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体内胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗当前7页，总共40页。牦儿牛基牦儿牛基蛋白他汀的作用机制乙酰CoAHMG-CoAHMG-CoA还原酶甲羟戊酸异戊烯基-PP异戊烯基腺嘌呤tRNA牦儿牛基-PP牦儿牛基牦儿牛基焦磷酸（GGPP）法尼基-PP角鲨烯胆固醇法尼基化蛋白血红素

A长醇辅酶Q他汀当前8页，总共40页。他汀类药物品种表商品名通用名剂量来源药物性质水溶性美降脂洛伐他汀20-80mgQD,po曲酶菌前体药物差立普妥阿伐他汀钙盐10-80mgQD,po合成非前体药物，但邻及对位羟代物仍有活性不溶于水来适可氟伐他汀钠盐20-80mgQD,po合成非前体药物好美百乐镇普伐他汀钠盐10-40mgQD,po合成非前体药物亲水极性，辛醇/水分配系数为0.59舒降之辛伐他汀10-40mgQD,po合成前体药物差拜斯亭西伐他汀钠盐（已撤市）0.4-0.8mgQD,po合成非前体药物好力清之匹托伐他汀1-2mgQD,po合成非前体药物当前9页，总共40页。他汀类药物结构（1）CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀他汀类药物作用基团HOHO独特的羟基结构普伐他汀（美百乐镇）辛伐他汀HOHOHOOHOOH当前10页，总共40页。他汀类药物结构（2）CH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHO瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀当前11页，总共40页。他汀类的三大世界性不良事件拜斯亭事件瑞舒伐他汀评审事件辛伐他汀药物相互作用事件当前12页，总共40页。简述拜斯亭事件由于美国临床实践中有50余例服用拜斯亭者出现横纹肌溶解导致死亡报告，导致人们对他汀类药物相互作用重视事实上所有他汀类药物单用或与可产生相互作用药物合用均可出现上述可导致死亡的横纹肌溶解综合症西伐他汀剂量增大，从0.4mg/片增至0.8mg/片与贝特类药物广泛联合使用当前13页，总共40页。瑞舒伐他汀上市风波

瑞舒伐他汀首次递交FDA时:(2001年6月)2个安全性问题:80mg剂量中6/1365(0.4%发生率)有横纹肌溶解症尿检异常(蛋白尿和血尿)最高的出现在80mg组80mg组中2例肾衰,1例肾功能不全.

1例肾功能不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后症状再次出现2例肾衰病人有很多其他合并症FDA决议:80mg不可以推向市场需要

AZ提供更多在推荐剂量内有关肌病的安全性资料(10,20,40mg)需要

AZ提供额外对肾功能影响的研究以确定是否真有“毒性”

要求

AZ为肌病高风险病人生产5-mg剂量当前14页，总共40页。瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀二次递交FDA时:(2003年2月)与内分泌和代谢药物顾问委员会开会

(July9,2003)

邀请一名心血管-肾脏顾问委员会的肾病专家参会.顾问委员会一致(9to0)同意批准瑞舒伐他汀(可定)

(August12,2003)委员会一致认为AZ已经提供足够证据表明瑞舒伐他汀的每降低一个LDL单位的肌毒性与其他他汀类似当前15页，总共40页。辛伐他汀的相互作用后果美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险**:2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。

无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。

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March19,2010

MediaInquiries:

ElaineGanszBobo,301-796-7567;

ConsumerInquiries:

888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury当前16页，总共40页。他汀类剂量/疗效/毒性相互关系要恢复平衡，剂量是关键要恢复平衡，药物特性的了解是关键，包括脂溶性与水溶性、体内消除途径与方式治疗反应临床疗效治疗窗毒性DavidsonMHAmJCardiol2002;90:50K-60K200.02%0.07%400.3%806%80+Am辛伐他汀剂量(mg)肌病当前17页，总共40页。现在临床应用他汀类药代动力学特点介绍

他汀类药物生物利用度比较品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀®首过效应显著强、肝抽提率0.66广泛食物效应增加生物利用度30%葡萄汁干扰代谢，增加AUC及CmaxCmax下降50-70%，吸收延迟但无临床意义降低生物利用度，但对药效无影响食物对吸收无显著影响，进食减慢速度吸收20％，对AUC无影响达峰时间2小时1-2小时0.5-1小时1-1.5小时3-5小时曲线下面积207-697ng*h/ml(20-40mg,bid)20-80mg×7天，血浓9.7-46.2ng/ml，82-329ng*h/ml,血浓AUC与剂量成线性关系F值5%14%20-30%（但肝功能不全AUC增加2.5倍）17%5%20%，估测吸收50％当前18页，总共40页。他汀类药物体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀®Vd0.42L/Kg，稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率>95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）代谢物β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化β-氧化3-α羟基异构体3α、5β、6β三羟基化合物均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性当前19页，总共40页。他汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀®排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时<3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kg当前20页，总共40页。临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系药物剂量

mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10†39洛伐他汀40†31普伐他汀（美百乐镇）40(80)34(40)辛伐他汀20†35-41氟伐他汀8025-35瑞苏伐他汀5‡39-45*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书†这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6%‡对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239当前21页，总共40页。正确选择他汀类药物标准脂溶性、水溶性及组织选择性体内的代谢方式与消除过程潜在的药物相互作用引起的概率与频度从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后当前22页，总共40页。普伐他汀亲水性高相对亲脂性

*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4Buckettetal.,(2000);McTaggartetal.,(2001)肝外扩散分布少肝内CYP代谢少HOHOHOOHOOH普伐他汀药效基团亲水的羟基当前23页，总共40页。亲水性增强带来体内转运方式变化跨膜：单纯扩散（脂溶扩散）载体转运分布：选择性低选择分布到富含载体的肝

组织消除：微粒体CYP3A4酶代谢原型外排当前24页，总共40页。美百乐镇ML-236B静注C14标记美百乐镇®及ML-236B后大鼠全身放射显影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988美百乐镇®在肝脏高度选择性分布脂溶性水溶性当前25页，总共40页。脂溶性水溶性其他细胞肝细胞脂溶性他汀类美百乐镇转运蛋白细胞内脂质层细胞内细胞内细胞内脂质层脂质层参考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂质层美百乐镇®选择性进入肝细胞当前26页，总共40页。100806040200（%）島田葉子、古賀貞一郎：Prog.Med.11(9):2377,1991抑制率水晶体大脑心脏隔膜前列腺睾丸脾脏肾脏肾上腺肝脏※：exvivo试验結果美百乐镇10mg/kg*※********

：p＜0.05：p＜0.01***辛伐他汀5mg/kg美百乐镇®、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用美百乐镇®选择性抑制肝细胞胆固醇合成当前27页，总共40页。关注药物相互作用

—FDA药物相互作用研究指导原则药物之间的相互作用已越来越受到重视,成为评价药物安全性的重要方面2006年，FDA指出新药与其他药物的相互作用应作为安全性和有效性评估的一部分亲脂性他汀药物主要通过CYP450代谢当前28页，总共40页。CYP4503A4阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀酮康唑红霉素地尔硫伊曲康唑其他他汀类药物的血浆水平横纹肌溶解可能亲脂性他汀类与药物间相互作用当前29页，总共40页。通过P450代谢药物相互作用结果:

他汀类药物血浆浓度升高涉及同时有CYP4503A4分解的他汀类和其他药物之间的相互作用可能导致他汀类药物血浆浓度升高可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险肌痛肌炎肌病横纹肌溶解当前30页，总共40页。美国食品药品管理局警告舒降之

增加肌肉损伤的风险

美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险**:2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。

无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。

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888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury当前31页，总共40页。FDA的警告与CYP3A4抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应当前32页，总共40页。美百乐镇CYP450血浆浓度无预期的升高因此,美百乐镇极少药物间相互作用美百乐镇:不主要通过CYP450酶代谢美百乐镇不通过P450代谢

-极少药物间相互作用当前33页，总共40页。NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量

调整建议当前34页，总共40页。美百乐镇药代动力学特点小结分布主要为肝细胞摄取，很少在脑脊液中被发现代谢唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀清除肾和肝两种途径代偿，平衡地清除对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低避免药物间潜在的相互作用;安全性的重要保证不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积当前35页，总共40页。dataonfile美百乐镇®20年循证研究

全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件当前36页，总共40页。CARE4159M&FAge:21–75100%MIThePPPProjectInvestigators.AmJCardiol1995;76:899-905PravastatinPoolingProject(PPP)超过110,000病人年随访数据WOSCOPS6595MalesAge:45–645%Angina0%MILIPID9014M&FAge:31–7564%MI36%UnstableAnginaPectorisPPP项目在1992年启动，分析计划在3大临床研究实施前完成当前37页，总共40页。01