第2章毒理学基本概念

第二章毒理学基本概念

(BasicToxicologyTerminology)FOODTOXIOLOGY当前1页，总共61页。掌握毒理学重要概念、剂量-反应关系掌握常用毒性指标及意义熟悉安全限值指标及意义了解剂量-反应曲线的转换目的要求FOODTOXICOLOGY当前2页，总共61页。毒性、毒物和毒作用基本概念剂量-反应关系及曲线常用毒性指标及意义安全限期指标及意义主要内容FOODTOXICOLOGY当前3页，总共61页。第一节毒物、毒性与毒作用第二节剂量-反应关系第三节常见毒性参数第四节安全限值当前4页，总共61页。

毒物（toxicant/poison）

是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的外源性化学物质。毒物是一个相对的概念，与非毒物之间并无绝对界限。一、毒物及其分类当前5页，总共61页。毒素（toxin）

是一种特殊毒物，由活的机体产生的，其化学结构尚不完全清楚。由植物产生的毒素称为植物毒素（pytotoxin）；由动物产生的毒素成为动物毒素（zootoxin）；由细菌产生的毒素称为细菌毒素（bacterialtoxin），存在于细菌细胞内的毒素称为内毒素（endotoxin）；由细菌细胞合成后排出菌体的毒素称为外毒素（exotoxin）；由某些霉菌产生的毒素称为霉菌素（mycotoxin）凡通过叮咬或螯刺释放的动物毒素称为毒液(venom）。当前6页，总共61页。（一）按毒物的用途及分布范围分类工业毒物环境污染物食品中有毒成分农用化学物嗜好品（日用化学品）生物毒素医用药物军事毒物放射性物质（二）按化学结构和理化性质分类按化学结构芳香胺卤代碳氢化学物按理化性质气体液体粉尘等毒物的分类

当前7页，总共61页。

可分为剧毒、高毒、低毒等（三）按毒性级别分类

可分为巯基抑制剂、高铁蛋白形成剂等。（四）按毒作用的生理生化机制分类（五）按毒作用性质和部位分类按毒物生物学效应致癌物致畸物致突变物等按毒作用主要部位肝毒物肾毒物神经毒物等当前8页，总共61页。

是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。中毒(Poisoning)食物中毒（FoodPoisoning）指摄入了含有生物性、化学性有毒有害物质的食品，或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。当前9页，总共61页。根据病变发生发展的快慢，可区分为：急性:

一次或24h内多次

亚急性:小于或等于1个月

亚慢性:3个月左右

慢性:大于6个月当前10页，总共61页。

毒性（toxicity）是化学物质能够造成机体损害的能力。

毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。二、毒性及其分级毒性1当前11页，总共61页。影响毒性的因素当前12页，总共61页。

指一种化学物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具毒性作用。许多化学物具有选择毒性。20世纪60年代，“反应停事件”药物：沙立度胺，反应停；治疗:妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:德国及其他国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。选择毒性（selectivetoxicity）2RS当前13页，总共61页。物种和细胞学差异不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异

（eg.小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一点的抵抗能力）3.不同组织器官对化学毒物亲和力的差异（蓄积能力）

（eg.放射性131碘治疗甲亢

）4.不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异产生选择毒性的原因：当前14页，总共61页。至今国际上尚无统一的毒性分级标准。我国化学物急性毒性分级有一些暂行标准或建议标准。参考WHO,FDA等。毒性分级3当前15页，总共61页。归因危险度：是指人群或动物群接触某因素而发生有害效应的可能频率

危险性（risk）

也称为危险度或风险度，是指在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率，具有统计学含义。三、危险性和安全性相对危险度:是指接触组与对照组的危险度的比值。

当前16页，总共61页。

危险度的决定因素

化学物的毒性大小与机体接触的可能性大小与机体的接触程度当前17页，总共61页。安全性（safety）

是指无危险或危险度,可为社会接受（即危险度可忽略），指在通常条件下接触化学物对人体和人群健康不会引起有害作用。与危险性是一个相对的概念。当前18页，总共61页。

危害性（hazard）是指定性表示外源化学物对人或动物健康引起的有害作用。四、危害性

危害性和危险性的区别？当前19页，总共61页。毒作用（toxiceffect）又称毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学损害，故又称损伤作用或损害作用。

毒作用是化学物质本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。四、毒作用及其分类毒作用1当前20页，总共61页。毒作用特点

动物机体接触化学毒物以后，表现出各种功能障碍，应激能力下降，维持机体稳态能力降低，对环境中的其它有害因素的敏感性增高。1、特异性指标：特异性、多样性

如：亚硝酸盐中毒症状2、死亡指标：简单、易于观察反应毒性作用的指标当前21页，总共61页。毒作用分类2速发或迟发性毒作用局部与全身毒作用可逆与不可逆毒作用高敏感性与高耐受性毒作用过敏性反应特异体质反应当前22页，总共61页。

指机体接触化学物质后，中毒症状缺乏或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间间隔才表现出来的毒性作用。如CO和有机磷农药中毒迟发性毒作用

指化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应，

如氰化物中毒速发性毒作用按毒作用发生时间当前23页，总共61页。某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如强酸和强碱的腐蚀作用局部毒性作用指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。引起全身毒性的毒物并非能引起所有组织器官损害，仅限于靶器官。如CO引起全身性缺氧，甲基汞—脑（水俣病）全身毒性作用按毒作用发生部位当前24页，总共61页。指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。

机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。可逆毒作用指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤。例如外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等不可逆毒作用按机体损伤恢复情况当前25页，总共61页。指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现中毒。高敏感性

与高敏感性相反，即接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。高耐受性按机体对化学毒物敏感性当前26页，总共61页。是机体对外源性化学物产生的一种病理性免疫反应。某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生，反复接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应（allergicreaction）。

过敏原：引起这种过敏性反应的外源化学物质。

过敏性反应当前27页，总共61页。过敏性与高敏感性的区别？高敏感性不是免疫反应，不需要预先接触相同和类似的化学毒物，其中毒表现与高剂量时，该群体中其它个体的表现相同。过敏反应难以观察到剂量-反应关系，低剂量下外源化学物即可引起过敏反应。当前28页，总共61页。

指某些有先天性遗传缺陷的个体对于某些外源化学物表现出的异常反应。缺乏拟胆碱酯酶：给予肌松剂丁二酰胆碱后，呈现持续性的肌肉松弛，甚至窒息高铁血红蛋白症：对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，缺乏NADPH-高铁血红蛋白还原酶特异体质反应29当前29页，总共61页。

毒效应谱(spectrumoftoxiceffect)：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。五、毒效应谱当前30页，总共61页。死亡临床中毒亚临床反应意义不明的生理、生化改变机体对外源化学物的负荷增加外源化学物对机体的毒效应谱表现当前31页，总共61页。靶器官（targetorgan）是指外源化学物可以直接发挥毒作用的组织器官。靶器官与储存器官：靶器官不一定是毒物浓度最高的场所。毒作用的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。

六、靶器官当前32页，总共61页。七、生物学标志（biologicalmarker)生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物，以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志当前33页，总共61页。接触标志（biomarkerofexposure)测定组织、体液或排泄物中吸收的外源性化学物、其代谢物或与内源性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源性化学物的信息，用于人群可定量确定个体的暴露水平。当前34页，总共61页。效应标志（biomarkerofeffect)测定机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息

-铅接触者出现神经传导速度减慢，

-低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等35当前35页，总共61页。易感性标志（biomarkerofsusceptibility)

机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物。药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标当前36页，总共61页。生物学标志从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志当前37页，总共61页。生物学标志的意义：通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系，和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。当前38页，总共61页。第二节剂量-反应关系第三节常见毒性参数第一节毒物、毒性与毒作用第四节安全限值当前39页，总共61页。

剂量（dose）：是指给予机体的毒物量或机体接触的毒物量，提及剂量的时候，必须说明接触途径。

一、剂量当前40页，总共61页。接触剂量（exposuredose）：又称外剂量，是指外源化学物与机体实际接触的量，可以是单次接触或某浓度一定时间的累积接触

吸收剂量（absorbeddose）：又称内剂量，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量。

到达剂量（delivereddose）：又称靶剂量（targetdose）或生物有效剂量（biologicallyeffectivedose），是指吸收后到达靶器官（如组织、细胞）的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。当前41页，总共61页。描述毒作用的强度和发生率的情况。效应（effect)：表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。二、效应和反应当前42页，总共61页。量效应(gradedeffect):观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。质效应(quantaleffect):属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示，如死亡率、肿瘤发生率等。

在一定条件下量效应可以转换成质效应当前43页，总共61页。反应（response)：是指外源性化学物引起出现质效应的个体数在群体中所占的比例。一般以百分率或比值表示。效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度。

反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如发病率、死亡率、肿瘤发生率。当前44页，总共61页。剂量-效应关系

表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。剂量-反应关系

表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。三、剂量-反应关系（dose-responserelationship)毒理学研究的核心当前45页，总共61页。

以剂量为自变量，反应百分率为因变量在自然数坐标上作图所得曲线。Ｓ形曲线（B线）直线型（C线）抛物线型（A线）

剂量-效应/反应曲线基本类型剂量-反应关系曲线1剂量-反应曲线的三种类型当前46页，总共61页。LD50是最敏感的毒性指标84%16%50%以S形曲线最常见，Ｓ形曲线分为对称或非对称两种。S形曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。当前47页，总共61页。对称S型曲线转换：反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线不对称S型曲线：反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线剂量-反应曲线的转换2当前48页，总共61页。剂量-反应曲线转换图当前49页，总共61页。

在毒理学研究中，斜率具有重要意义，因为LD50等只是引起50%反应率发生的一个点剂量，不能全面反应化学物的毒性特征。

斜率越大，急性毒性危险性越大。较低剂量时，斜率小的化学物危险性较大，而在较高剂量时，斜率大的化学物危险性较大。当前50页，总共61页。第二节剂量-反应关系第三节常见毒性参数第一节毒物、毒性与毒作用第四节安全限值当前51页，总共61页。

绝对致死量或浓度（absolutelethaldose,LD100或LC100）：指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。一、致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度（minimallethaldoseMLD，LD01或MLC，LC01）：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度（maximaltolerancedose,MTD，LD0或MTC，LC0）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度。当前52页，总共61页。

半数致死剂量/浓度（medianlethaldose,LD50/LC50）：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。

LD50最敏感、最稳定，是评价外源化学物急性毒性最主要的参数。毒性大小与LD50呈反比。

当前53页，总共61页。

LD50受多种因素影响。对于同一种化学物质，不同种属的动物敏感性不同。接触途径不同也可影响LD50的值。在表示LD50时，必须注明动物种属、性别和接触途径。实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响。LD50是与检测技术有关的近似值。LD50的影响因素

当前54页，总共61页。最大无作用剂量(maximalno-effectlevel)即在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。

又可以称为未观察到有害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）二、阈剂量和最大无作用剂量当前55页，总共61页。

阈剂量或浓度

指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimaleffectlevel,MEL）或观察到有害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）

急性阈剂量或浓度（Limac）：一次接触，急性毒作用慢性阈剂量或浓度（Limch）：长期多次接触，慢性毒作用当前56页，总共61页。

急性毒作用带