合成药物工艺研究

合成药物工艺研究第1页/共156页2023/3/232第2页/共156页32023/3/23第3页/共156页2023/3/234250ml单口圆底烧瓶中加入2g3，4，5-三羟基苯甲酸（没食子酸），无水碳酸钾12g，硫酸二甲酯8ml和丙酮50ml，充分搅拌回流反应4个半小时。滤除碳酸钾，蒸馏除去丙酮，加入50ml水和50ml乙醚，分取有机层，再依次用氨水（5ml*2），水（10ml），5%盐酸（10ml*2），水（5ml）洗，加入3g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去乙醚，自然结晶，干燥。第4页/共156页2023/3/235第5页/共156页2023/3/236

化学制药生产工艺条件的探索第6页/共156页2023/3/237学习目标：理解影响化学反应及产品质量的工艺条件。了解小试应完成的内容和基本方法。理解中试放大的目的、任务、注意事项。掌握合成药物产品技术经济指标的基本概念；理解生产工艺规程和岗位操作法的编写。第7页/共156页2023/3/238第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件第二节通过实验室小试探索工艺条件第三节中试放大研究工艺条件第四节药品生产中工艺条件的确定第五节生产工艺规程和岗位操作法主要内容第8页/共156页2023/3/239第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件第9页/共156页2023/3/2310

在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进行生产工艺条件研究。合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备。药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用。

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one-potreaction(一勺烩）－即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。后处理—包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。第11页/共156页2023/3/2312

探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。第12页/共156页2023/3/2313化学反应的内因主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。第13页/共156页2023/3/2314药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。第14页/共156页2023/3/23154)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。第15页/共156页2023/3/2316现代有机合成反应特点:1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；2）高选择性（立体、对映体）；3）需要少量催化剂（1%）；4）无“三废”或少“三废”。第16页/共156页2023/3/2317一、反应物的浓度与配料比基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：

第17页/共156页2023/3/2318二级反应（SN2）慢过渡态快

亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。第18页/共156页2023/3/2319化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。第19页/共156页2023/3/2320例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄第20页/共156页2023/3/2321反应机理1.单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2.双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。

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加成反应、取代反应、消除反应等某些光化学反应、表面催化反应、电解反应3.零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。第22页/共156页2023/3/23234.可逆反应

正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。第23页/共156页2023/3/2324

可逆特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。第24页/共156页2023/3/23255.平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。第25页/共156页2023/3/2326平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。第26页/共156页2023/3/2327如何选用配料比增加反应的浓度可逆反应:增加反应物；不可逆反应:可根据经济效益进行增减；主副反应:增加主反应的用量，抑制副反应；可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。

BACK第27页/共156页2023/3/2328二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。第28页/共156页2023/3/2329对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。

第29页/共156页2023/3/23303)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。酸性重排平行反应，增加氯化铵用量第30页/共156页2023/3/23315)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用第31页/共156页溶剂对药物合成的影响2023/3/2332第32页/共156页2023/3/2333溶剂的作用使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。第33页/共156页分类1）质子性溶剂：含有易取代氢原子与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。2023/3/2334第34页/共156页

极性：介电常数15以上；非极性：介电常数15以下2023/3/2335第35页/共156页2023/3/2336三、溶剂的选择和溶剂化效应一、反应时的溶剂和溶剂化效应

1.溶剂对反应速度的影响有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。例如极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对SN1反应最为适合。又如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应。第36页/共156页2023/3/2337例如Beckmann重排其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介电常数10.75.02.28

正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。

第37页/共156页2023/3/2338如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降（ΔH），反应活化能也降低ΔH，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低ΔH，相当于活化能增高ΔH，于是反应速度降低。

活化络合物溶剂化，反应活化能降低E1ΔHE2反应物位能反应进程第38页/共156页2023/3/2339E1ΔHE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反应活化位能增高第39页/共156页2023/3/2340

溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。溶剂和溶质分子或离子通过静电力结合的作用称为溶剂化效应。

溶剂化自由能Gsolv,是溶剂化能力的量度。它是由不同性质的重要能量组分叠加的结果。1）空穴能

2）定向能（偶极）

3）无定向相互作用能（静电、极化、色散）

4）有向性相互作用能（氢键）

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物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶剂分子本身之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂化自由能而得到补偿。一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶格能之间的差值。（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解热溶剂化能溶剂化能>晶格能，放热溶剂化能<晶格能，吸热第41页/共156页2023/3/2342溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。

碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应溶剂反应速率已烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。第42页/共156页2023/3/23432.溶剂对反应的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。第43页/共156页2023/3/2344例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。第44页/共156页2023/3/23453.溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。

以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。第45页/共156页2023/3/2346順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加第46页/共156页2023/3/2347阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为－异构体。用该法生产时，还生成－异构体；但是－异构体味苦，且不易除去。Albini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响，发现α，β－异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催化和影响分子内氢键的溶剂效应。αβ采用非极性溶剂（1，2－二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显，α－异构体收率可提高到85％；但是如加入三乙胺，则α－异构体的收率明显降低。第47页/共156页2023/3/23484.溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。

在溶液中，开链1，3－二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式－烯醇式B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。第48页/共156页2023/3/2349理想溶剂的选择1）对杂质具有良好的溶解性；2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3）结晶的状态和大小。第49页/共156页2023/3/2350第50页/共156页2023/3/2351第51页/共156页2023/3/2352第52页/共156页2023/3/2353重结晶的目的除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。第53页/共156页2023/3/2354第54页/共156页2023/3/2355四、反应温度压力对反应速度的影响1）多数符合Van’tHoff规则；2）少数影响复杂，可分为：速度与温度呈指数关系；属于爆炸极限的化学反应；酶反应和催化反应；反常第55页/共156页2023/3/2356Arrhenius公式：lnk=-E/(RT)+lnA或K=Ae-E/(RT)温度与化学平衡的关系㏒k=-△H/(2.303RT)+C第56页/共156页2023/3/2357第57页/共156页2023/3/2358第58页/共156页2023/3/2359第59页/共156页2023/3/2360第60页/共156页2023/3/2361常用介质的温度范围：冰/水0℃；冰/盐-10～-5℃干冰/丙酮-60～-50℃液氮-196～-190℃蒸汽浴100℃油浴～300℃第61页/共156页2023/3/2362第62页/共156页2023/3/2363第63页/共156页2023/3/2364

五催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化。第64页/共156页2023/3/2365催化剂的特点催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副产物的生成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。第65页/共156页2023/3/2366催化剂作用催化作用：对反应施加的作用。是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。

第66页/共156页2023/3/2367催化剂作用机理1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短平衡时间（对正、逆反应均适用）；2）催化剂具有特殊的选择性不同的催化剂适用于不同类型的化学反应；例：对同样的反应物系统，应用不同催化剂，获得不同产物。例：第67页/共156页2023/3/2368

铂、钯、镍适用于加氢反应；

V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；

Al2O3、硅胶适用于脱水反应。BACK第68页/共156页2023/3/2369第69页/共156页2023/3/2370催化剂活性又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂的负荷）。能力大活性高第70页/共156页2023/3/2371影响活性的因素1）温度：需要适宜的温度范围。2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。（回收）4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。第71页/共156页2023/3/2372催化剂寿命催化剂在工业反应器中使用的总时间。第72页/共156页2023/3/2373影响寿命因素1）反应类型；2）催化剂的组成；3）催化剂的制法；4）使用的温度、压力；5）焦油、积碳的生成。第73页/共156页2023/3/2374酸碱催化在溶液中的均相酸碱催化反应。包括：酸催化和碱催化第74页/共156页2023/3/2375酸催化1）Lewis酸：一个中性分子，虽无酸的功能基团，但其结构中有一个原子有未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物。如：AlCl3、BF3第75页/共156页2023/3/2376第76页/共156页2023/3/2377碱催化1）Lewis碱：一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合。如：H2O、NH3第77页/共156页2023/3/2378第78页/共156页2023/3/23792）碱催化条件用碱作催化剂，碱是质子的接受者，被碱催化的反应物必须是容易把质子转移给碱，形成中间络合物的分子。如—C=O，—COOH，—CN，—NO2等基团旁的α碳原子上的氢原子具有此活性。第79页/共156页2023/3/2380酸碱催化常数表示催化剂的催化能力，由酸碱电离常数决定。第80页/共156页2023/3/2381常用的催化剂酸性：无机酸、有机酸、强酸弱碱盐、

AlCl3、ZnCl2、FeCl3碱性：金属氢氧化物、金属氧化物、强碱弱酸盐、有机碱、醇钠、氨基钠和金属有机化合物。第81页/共156页2023/3/2382第82页/共156页2023/3/2383第83页/共156页2023/3/2384六pH对于水解、酯化反应是影响的重要因素。决定质量、收率等。第84页/共156页2023/3/2385七搅拌第85页/共156页2023/3/2386八反应时间和反应终点的控制第86页/共156页2023/3/2387九、原料、中间体质量控制1)原辅材料中间体的质量监控2)反应终点的监控3)化学原料药质量的考察4)原辅材料规格的过渡试验5)反应条件极限试验6)设备因素和设备材质第87页/共156页2023/3/2388第88页/共156页2023/3/2389第89页/共156页2023/3/2390第90页/共156页2023/3/2391第二节

通过实验室小试探索工艺条件

第91页/共156页2023/3/2392实验室小试工艺的确定应符合下面几点：（1）实验室小试收率稳定，质量可靠；（2）操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；（3）某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备；（4）进行物料恒算后，“三废”问题已有初步的处理方法；第92页/共156页2023/3/2393（5）所需原料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产要求。第93页/共156页2023/3/2394第94页/共156页2023/3/2395小试的基本方法（1）通过改变单因素和多因素的试验结果，逐个确立最佳控制范围，制订新的工艺条件。（2）利用生产实践经验收集数据，进行综合处理。总结出最佳条件，并通过验证再回到生产，取得实际效果后，再修订工艺条件。第95页/共156页2023/3/2396方法：从机理入手查阅参考文献利用分解串联法，将各个反应分解开来，找出其中存在的问题，改进。第96页/共156页2023/3/2397第三节中试放大研究工艺条件第97页/共156页2023/3/2398

中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。因此，中试放大很重要。

第98页/共156页2023/3/2399实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：

1小试收率稳定，产品质量可靠。

2造作条件已经确定，产品，中间体和原料的分析检验方法已确定。

3某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。

4进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。

5已提出原材料的规格和单耗数量。

6已提出安全生产的要求。

第99页/共156页2023/3/23100中试放大的概念

由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是放大（Scaleup）。工艺的放大包括实验室、中试工厂（车间）和生产车间3个步骤。

第100页/共156页2023/3/23101制药工艺过程的开发研究包括以下内容：

（1）实验室小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。

第101页/共156页2023/3/23102（2）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大50－100倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。

第102页/共156页2023/3/23103（3）制定生产工艺：在大型设备和车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。

第103页/共156页2023/3/23104中试放大内容

中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

1、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产工艺流程。

2、工艺条件限度实验与过程优化控制。

3、原辅料和中间体质量控制。第104页/共156页2023/3/23105中试放大的方法有：经验放大

经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量(或处理的原料量)是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。经验放大的原则有：

第105页/共156页2023/3/231061、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大10倍时，反应器的高度和直径均放大。

2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大准则。

3、恒定体积氧传质系数放大。

4、恒定空气线速度放大。

5、恒定体积的空气流量放大。

6、恒定搅拌器叶尖速度放大。

7、恒定混合时间放大。

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采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。据统计，实际放大过程中应用最多的是体积氧传质系数相同的放大。第107页/共156页2023/3/23108在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等等。例如：（1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。（2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。

第108页/共156页2023/3/23109确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经验等等而定。一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的放大依据更模糊。对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按10～50倍进行放大。放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。第109页/共156页2023/3/23110逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。优点：每次放大均建立在实验基础之上，至少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。第110页/共156页2023/3/23111相似模拟放大

根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似是不可能的。第111页/共156页（1）几何相似放大——按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。H1/D1=H2/D2=A=常数V2/v1=(D2/D1)3=mH1/H2=m1/3

；D1/D2=m1/3几何相似经验放大方法第112页/共156页（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同这一准则进行反应器的放大，是一般化学反应器的放大准则，即：P/VL=常数搅拌功率相同经验放大方法第113页/共156页①对于不通气的搅拌反应器，由于：搅拌功率相同经验放大方法第114页/共156页②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大，即有：几何相似经验放大方法第115页/共156页（3）以KLa相同的原则进行放大——等氧传质系数经验放大方法第116页/共156页以10L反应器（n＝500r/min，通气1VVM）放大到10000L时为例，按不同放大原则得出的结果列表如下：经验放大方法第117页/共156页23.2.2其它放大方法（1）相似模拟放大——又称因此分析法运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准数），以保持无因此准数相等的原则进行放大。相似模拟放大中试放大的基本方法第118页/共156页（2）时间常数法——指某一变量与其变化速率之比。反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、传质时间、传热时间、溶液临界时间等。时间常数法相似模拟放大第119页/共156页（3）数学模拟法——根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机进行模拟研究、设计和放大。机理模型经验模型混合模型数学模拟放大中试放大的基本方法第120页/共156页应用数学模拟

数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。

第121页/共156页2023/3/23122数学模拟放大

数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数学模型的方法有导师型、无导师型和混合型。影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。

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数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。第123页/共156页2023/3/23124中试放大阶段的任务

主要有以下几点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。

第124页/共156页2023/3/231251工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。

2设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。

3搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。

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4反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。

5工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。第126页/共156页2023/3/231276进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。

7原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。

第127页/共156页2023/3/231288原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。

9消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。第128页/共156页2023/3/23129中试和试生产的准备工作及应注意的问题

一、设备的选择和工艺管路的改造：

1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。

2、物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

3、物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？

4、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。

5、离心，压滤等分离条件是否满足？根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。第129页/共156页2023/3/23130

二、投料前的准备：

1、对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保温。

2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交*污染和确保有序的工作。

3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。

4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。

5、生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。

6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。第130页/共156页2023/3/23131

7、各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。

8、写好操作规程和安全规程。

9、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。10、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。11、做好应急措施预案和必要的准备工作。第131页/共156页2023/3/23132生产过程的注意事项：

1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。

2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）

3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。

第132页/共156页2023/3/231334、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）

6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。

7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。第133页/共156页2023/3/23134

8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。

9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。第134页/共156页2023/3/2313510、正确选择后处理方法。进行萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。第135页/共156页2023/3/23136安全问题：

1、充分的小试是中试和试生产成功的保证，小试多化力气，多设想各方面在中试、生产时的实施方法和可操作性，考虑得越仔细，越周到，中试、试生产就会越顺利，不会出现生产事故和安全事故。

2、