流行现状与治疗对策

关于流行现状与治疗对策第一页，共三十页，编辑于2023年，星期二

金葡菌耐药的变迁金葡菌青霉素1942青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素200620021990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)万古霉素creep(MBC/MIC)万古霉素中介金葡菌(VISA)第二页，共三十页，编辑于2023年，星期二

金葡菌主要耐药类型（1）

（1）青霉素耐药金葡菌出现：于1954年，仅在青霉素使用后数年。耐药机制：产生β-内酰胺酶，水解青霉素中有效基团—β-内酰胺环。第三页，共三十页，编辑于2023年，星期二

金葡菌主要耐药类型（2）（2）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA)出现：甲氧西林应用后2年（英国）定义：指对恶唑类青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金葡菌。MRSA对现在批准上市的所有β-类内酰胺类抗生素交叉耐药。第四页，共三十页，编辑于2023年，星期二

金葡菌主要耐药类型（2）耐药机理：获得mecA基团，编码产生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能执行PBPs的生理功能，但与β-内酰胺类亲和力低，使细菌能正常生长而产生耐药性。

mecA基因是一个外来的大小约21-67kbDNA片段，该片段被命名为SCCmec,是MRSA多重耐药性产生的重要遗传学基础。

第五页，共三十页，编辑于2023年，星期二

金葡菌主要耐药类型（3）（3）万古霉素耐药的金葡菌—

种类VRSA：万古霉素耐药金葡菌，MIC≥32mg/l，2001年4月美国首次报道（密西根居民,40岁，糖尿病，足溃疡）。目前全世界仅3例。VISA：万古霉素中度耐药金葡菌，MIC为8～16mg/l，1997年日本发现(MIC=8mg/l)。第六页，共三十页，编辑于2023年，星期二hVISA：万古霉素异质性耐药金葡菌，指在万古霉素培养基上生长出的对万古MIC≥8mg/l的细胞亚群，其原代菌株对万古敏感（MIC为1～4mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分对较高浓度万古霉素耐药的细菌亚群，这些耐药亚群可以通过一定方法从原代菌株中选择出来，对选择出的耐药亚群做MIC，浓度可以增加2～8倍。1996日本首次报道（MIC=3mg/l)。hVISA检测的是耐药亚群的MIC，而非原代菌的MIC。

金葡菌主要耐药类型（3）第七页，共三十页，编辑于2023年，星期二

(3)万古霉素耐药的金葡菌—

机理

①耐药质粒传递：获得肠球菌vanA基因

②染色体突变：附属基因调节子II族(agrII)

点突变，是在抗生素持续选择压力下发生。

③细胞壁增厚:

④

糖肽链间交联减少:

⑤

青霉素结合蛋白PBP2产生增多，可能与万古竞争肽聚糖前体上的靶位，阻碍万古与靶位结合。

金葡菌主要耐药类型（3）第八页，共三十页，编辑于2023年，星期二MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生。最近几年，社区获得性MRSA感染在世界各国越来越受到关注。第九页，共三十页，编辑于2023年，星期二社区获得性MRSA

CA-MRSA（community-associatedMRSA）：①自患者在门诊或入院48h以内分离的菌株。②该患者1年内无住院或与护理院、收容所等机构接触史。③无留置导管或人工医疗装置。第十页，共三十页，编辑于2023年，星期二

医院获得性MRSAHA-MRSA（healthcare-associatedMRSA）：指在接触医疗护理机构人员之间传播和循环的MRSA菌株。这些感染出现在医院或医疗护理机构（医院发病）或出院后的社区内（社区发病）。

第十一页，共三十页，编辑于2023年，星期二带有SCCmecⅣ型,部分携带SCCmecⅤ。因SCCmecIV和Ⅴ分子较小,易通过质粒等在人群中传播和定植。高毒力株多见，某些毒力基因HA-MRSA不具备。与CA-MRSA致病力相关的外毒素主要包括:①杀白细胞素(PVL);②肠毒素;③皮肤剥脱毒素、溶血素等。可引发肺炎、坏死性筋膜炎、脓毒症等。药敏试验：仅对β内酰胺类抗生素耐药，甚至仅对青霉素类耐药，对头孢类也表现为敏感。由于不带有其他耐药基因,可对多种非β内酰胺类敏感。

CA-MRSA表型与基因特点第十二页，共三十页，编辑于2023年，星期二

HA-MRSA表型与基因特点主要携带SCCmecⅠ、Ⅱ、Ⅲ型，少数携带SCCmecⅣ型。该菌种中mecA复合体的下游带有多个质粒及转座子。药敏试验：显示广谱耐药性，对多种β内酰胺类抗生素耐药，并可对多种非β内酰胺类耐药。第十三页，共三十页，编辑于2023年，星期二MRSA的耐药表型检测

纸片扩散法(K-B法)：抑菌圈:

苯唑西林（1μg/片）≤10mm为MRSA

头孢西丁（CLSI2004）≤19mm为MRSA琼脂稀释法：测定苯唑西林在4%的NaCl琼脂培养基上对细菌的最低浓度，MIC值≥4ug/ml为MRSA。第十四页，共三十页，编辑于2023年，星期二MRSA的分子生物学检测PCR技术：检测SCCmec，是目前最常用方法。DNA探针杂交：用特异性的mecADNA片段经地高辛标记，与可疑菌株进行杂交，DNA探针仅与MRSADNA杂交，与MSSADNA无杂交带，但探针较贵，保存期较短。第十五页，共三十页，编辑于2023年，星期二优化初始经验性抗菌治疗需要覆盖所有常见病原菌应选择对病原菌有效的药物对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案常推荐广谱抗菌治疗或联合用药应进行早期、充分的经验治疗第十六页，共三十页，编辑于2023年，星期二经验性抗菌治疗不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐第十七页，共三十页，编辑于2023年，星期二

危险因素：MRSA感染CA-MRSA

儿童群聚/不健康的生活方式监狱军营体育运动共用器械/毛巾静脉药物滥用者同性恋HA-MRSA

当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗菌药物第十八页，共三十页，编辑于2023年，星期二经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染

----ATS/IDSA治疗指南（2005）可能的病原菌联合抗菌治疗MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-三唑巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋MRSA利奈唑胺或万古霉素**万古霉素的谷浓度必须达到：15-20µg/mL第十九页，共三十页，编辑于2023年，星期二具有抗MRSA活性的药物部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)副作用/毒性万古霉素利奈唑胺夫西地酸替考拉林TMP-SMZ克林霉素第二十页，共三十页，编辑于2023年，星期二万古霉素：有效组织浓度与血谷浓度的关系

万古霉素谷浓度——

5～10mg/L：适用于药物渗透理想的部位发生的感染如皮肤软组织感染、无并发症的菌血症

10～15mg/L：适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染，如骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎

15～20mg/L：适用于HAP（在肺组织中的浓度为血药浓度的20～40％）第二十一页，共三十页，编辑于2023年，星期二金葡菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌样特点的菌株（hVISA）推荐其血药谷浓度应保持在＞10mg/L，以避免发生耐药。剂量与耐药第二十二页，共三十页，编辑于2023年，星期二剂量与肾毒性

IDSA指南将万古霉素的肾毒性定义为：应用万古霉素数日后，有多次（至少连续2次）明确的血清肌酐升高（与基线值相比增高0.5mg/dl或＞50%，以幅度大者为准），且没有其他解释原因，则可认定为万古霉素肾毒性。第二十三页，共三十页，编辑于2023年，星期二

利奈唑胺（斯沃）是一种全新类别

的噁唑烷酮类合成抗菌药物

是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药被认为是解决多重耐药G+菌的新方向和新希望分子式：C16H20FN3O4分子量：337.35第二十四页，共三十页，编辑于2023年，星期二

突破性的抗菌作用机制

与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，是唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白合成起始阶段第二十五页，共三十页，编辑于2023年，星期二斯沃---特殊人群的药代动力学特点老年患者无须调整剂量儿童患者用药后的疗效和安全性已得到众多研究证实11岁患儿给药剂量为10mg/kgq8h肾功能不全和中度肝功能不全患者无须调整剂量有较良好安全性，有致血小板减少的报道。第二十六页，共三十页，编辑于2023年，星期二

MRSA控制措施（1）

（1）合理使用抗生素改进抗生素处方第三代头孢菌素的长期使用与MRSA的出现率呈平行关系。应减少广谱抗生素特别是三代头孢菌素的应用。合理使用万古霉素。第二十七页，共三十页，编辑于2023年，星期二

MRSA控制措施（1