毒理总课件概论

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毒理学基础

徐培渝四川大学华西公共卫生学院毒理学教研室2233教研室:四川大学华西公共卫生学院毒理学教研室任课教师：徐培渝教授（室主任,硕士生导师）黄毅娜讲师

办公室：卫新3-3TEL：85502293,教研室公用email:学生公用邮箱：gw,密码:85502293

徐老师联系方式:TEL：85502293,

开课教研室简介44毒理方向硕士研究生招生情况GLP李宏霞药物毒理学（高新区）营卫张立实食品毒理学毒理徐培渝农药毒理/循证毒理学55

毒理学基础

徐培渝四川大学华西公共卫生学院毒理学教研室66重要药品食品安全事件二甘醇事件瘦肉精事件三聚氰胺事件。。。。

毒理学安全性评价7第一章绪论

毒理学是做什么的？毒理学有什么主要内容？毒理学有什么用处如何学习毒理学

788

第一节概述毒理学（toxicology）

--是从生物医学角度研究外源化学物(xenobiotics)对生物体的损害作用及其机制的学科。现代毒理学是研究所有外源因素(如化学,物理,和生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。99

三个研究领域

描述毒理学(descriptivetoxicology)

机制毒理学(mechanistictoxicology)

管理毒理学(regulatorytoxicology)1010

1．描述毒理学

----毒性鉴定

观察和识别外源物对人体和环境的作用、影响，采用动物实验来预测化学物的潜在危害，对人体的直接观察，为其评价和管理提供科学依据。

11112．机制毒理学

化学物对机体产生毒作用的细胞、生化和分子机制。用途：与人类损害作用的比较；设计和生产较为安全的药品或化学品；加深对基础生理学，药理学，生物化学的了解．建立敏感的预测性实验（毒物基因组学toxicogenomics）。

12123．管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学研究资料进行决策，协助政府部门对化学物制定相关的法规条例和管理措施，并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。1313不同毒理学领域之间的关系机制毒理学

描述毒理学管理毒理学危险度评价1414

近年来，毒理学的发展更注重如何应用毒理学研究资料来预测外源物对人类和环境生态的潜在危害，从而达到控制和预防这些危害的目的。1515现代毒理学的科学与艺术科学：观察和收集资料，获得论据和事实，预测和推断对人体或人群的潜在危害。艺术：如何应用这些资料，外推（extrapolation)至人群。1616现代毒理学的科学与艺术

区分毒理学的科学与艺术是非常重要的.

☻Theory

☻

Hypothesis

☻Speculation

☻

Opinion

☻Conjecture1717第二节

毒理学简史(自学)1818（一）古代和中世纪毒理学12世纪末，第一本毒理学专著《毒物及其解毒药》（二）毒理学的启蒙（中世纪末期）实验毒理学开始重要人物（Paracelsus)经典毒理学著作《TraitdeToxicology》工业革命推动毒理学发展（三）现代毒理学1919（三）现代毒理学1930年出版了第一本杂志ArchivesfurToxikologie40年代工业革命工业毒理学的萌芽60年代中毒事件的不断发生，推动了毒理学的发展2020历史上重大的中毒事件举例2121第三节

毒理学研究方法毒理学借助动物实验或模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。

主要方法：

1.体内试验

2.体外试验

3.受控临床研究（人体观察）

4.流行病学研究2222一、流行病学研究将动物实验的结果用流行病学方法，进一步在人群调查中验证。优点：1、真实的暴露条件

2、在各化学物之间发生相互作用

3、测定在人群的作用

4、表示全部的人敏感性

缺点：1、耗资，耗时多

2、（多为回顾性），无健康保护

3、难以确定暴露，有混杂暴露问题

4、可检测的危险性增加必需达到2倍以上

5、测定指标较粗（发病率，死亡率）2323二、受控的临床研究（人体观察）中毒事故处理与治疗，设计不损害人体健康的受控获得人群毒理学资料。优点：规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某种人群的研究是有力的能测定效应的强度2424缺点：1）耗资多

2）较低浓度和较短时间的暴露

3）限于较少量的人群（一般〈50〉

4）限于暂时、微小、可逆的效应

5）一般不适于研究最敏感的人群2525三、体内试验（invivo）整体动物试验基本研究方法

优点：易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用（如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等）能评价机制缺点：1）动物暴露与人暴露相关的不确定性

2）受控的饲养条件与人的实际情况不一致

3）暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露2626四、体外试验（in

vitrotest)利用细胞或组织进行研究多用于初步筛、作用机制、和代谢转化过程的深入研究。游离器官器官灌流术接触受试化学物，检测毒性作用细胞培养细胞株或细胞系（V79，CHO，CHL）细胞器匀浆，进一步离心分离细胞器或组分2727四、体外试验（in

vitrotest)优点：1）影响因素少，易于控制2）可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）3）人力物力花费较少缺点：1）不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

2）难以观察慢性毒作用2828第四节毒理学的应用安全性评价危险度评价危险性管理与交流2929流传小调早起买两根地沟油油条,切个苏丹红咸蛋，冲杯三聚氰氨奶，吃完开锦湖轮胎的车去上班。中午瘦肉精猪肉炒农药韭菜，再来一份人造鸡蛋卤注胶牛肉，加一碗石蜡翻新陈米饭，泡壶香精茶叶。下班买条避孕药鱼，尿素豆芽，膨大西红柿，石膏豆腐，回到豆腐渣工程房，开瓶甲醇勾兑酒，吃个增白剂加硫磺馒头。饭后抽根高汞烟，去地摊买本盗版小说，回去上一会盗版操作系统网，晚上钻进黑心棉被窝。核辐射算啥，很盐重吗3030毒理学的应用

1．新产品的开发和利用（新药，新农药，新化学物等）

2．化学物安全性评价

3．接触标准和安全使用方法

4．提供天然毒物的毒性资料，以评估和预防日常生活中可能发生的中毒

5．提供诊断和治疗依据及方法

6．其他如用于法医鉴定、防化学和生物武器损伤、航天医学3131第三节

毒理学展望3232系统毒理学计算毒理学表观毒理学毒理学替代法转化毒理学展望3333“3R”原则3434“3R”原则减少原则是在动物实验中，选择合适方法，用较少量动物获得尽可能多的信息。优化原则是在必须进行动物实验时，最大程度的减轻动物可能遭受的痛苦、紧张和悲伤感。替代原则是在达到实验目的的前提下，尽可能用认知能力差的低等动物替代认知能力强的高等动物；或用无感知的材料替代有感知的动物。3535目前毒理学领域

需要解决的重要问题如何外推种属之间的毒性效应如何预测多种化学物质联合作用方式如何确定环境和遗传因素在疾病发生中的相对作用问题化学物的结构与毒性关系及如何预测新化学物的毒性，对新产品如转基因食品、纳米材料、新型生物如何进行安全性评价。。。。。。。。。。。。。。3636毒理学基础的主要内容基本概念致癌毒性机制毒物转归实验基础一般毒性特殊毒性致突变致畸危险度管理基础内容专业内容37373838第二章

毒理学基本概念3939主要内容毒物、毒性与毒效应剂量，剂量－反应关系结构活性关系时间-反应关系选择性毒性、靶器官和高危险人群生物标志毒性参数与安全限值4040毒性、毒效应毒性（Toxicity）

化学毒物能够造成机体损害的能力。毒效应化学物对机体健康引起的有害作用

两者有何区别？4141毒物的概念16世纪瑞士医生Paracelsus就曾指出：所有物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物．毒理学的一句名言“Thedosemakesthepoison”

4242

毒物定义

毒物（toxicantorpoison）传统定义

在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

4343毒物的概念毒理学上毒物的其他名称外来化合物（xenobiotics)外来生物活性物质外源化学物

人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体的一些化学物质内源活性化合物（机体代谢过程中所形成的产物或中间产物）。

44444545化学物质分类按其用途和分布范围可分为：工业化学品

如生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质食品添加剂

糖精。香精、食用色素、防腐剂等。日用化学品

化妆品、清洁与洗涤用品。防虫杀虫用品等。农用化学品

化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等。医用化学品

各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等。环境污染物

存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质。生物毒素

动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等。军事毒物

芥子气等战争毒剂。4646化学物毒性大小比较47474848)※损害作用（adverseeffect)

※非损害作用（non-adverseeffect4949损害作用与非损害作用表现

损害作用

非损害作用时间持久，不可逆暂时，可逆性质体内稳态能力下降，代偿能力下降，易感性增高体内稳态能力不下降，不降低代偿能力，易感性未变结局影响机体形态、生长发育，寿命缩短不影响功能指标，不影响寿命5050毒效应谱毒效应谱毒作用分类选择性毒性，靶器官，高危人群生物学标志5151死亡率患病率亚临床改变生理变化不明显生理负荷增加受影响人群比例有影响反应金字塔一毒效应谱5252毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)

机体接触外源化学物后，可引起多种变化负荷增加化学物或代谢物的量及分布意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒死亡致癌、致畸、致突变5353适应(adaption)

机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低.抗性(resistance)

用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，有更多的个体不易感性.耐受(tolerance)

个体获得对某种化学物毒作用的抗性，以前暴露导致对该化学物毒作用反应降低。5454毒作用分类（自学）速发与迟发作用局部作用和全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特发体质反应

急性作用和慢性作用一般毒性和特殊毒性55551.速发与迟发作用（immediateeffectanddelayedeffect）

速发作用

指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。

如：氰化物和CO等引起的急性中毒。迟发作用

指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。

如：有机磷类物质具有迟发（性）神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。56562.局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）局部作用化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。

如强酸、强碱对皮肤的烧灼、腐蚀作用，吸人氯气。氰氢酸对呼吸道粘膜的刺激作用等。全身作用化学毒物吸收入血后，经分布过程到达体内其它组织器官所引起的毒效应。如：重金属铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。汞等毒物经唾液腺排出，引起顽固型口腔溃疡。

57573.可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）

依据损伤的恢复情况来分的。可逆作用指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。如：酒醉。不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重.如：58584.过敏性反应（anaphylacticreaction）

变态反应（allergicreaction）变态反应有害的免疫介导反应。作为半抗原的化学毒物与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学毒物或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。59595.特发反应：高敏感性与高耐受性（hypersensibilityandhyperresistibility）高敏感性

指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。

高耐受性与高敏感性相对应的是高耐受性，即接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。

6060特异体质反应（idiosyncraticreaction）

由遗传决定的特异体质对某种化学物质的异常反应。如：某些病人先天缺乏血清中的拟胆碱酯酶,当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。如，先天缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶的患者，对亚硝酸盐类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。6161

一般毒性和特殊毒性一般毒性系统中毒特殊毒性致癌、致畸、致突变6262选择毒性一种化学物质只对某种生物产生损害，而对其他生物无害．只对机体内某一组织器官发挥毒性而对其他组织无毒作用．6363选择毒性的原因

物种和细胞学差异生物转化的差异对化学物质亲和力的差异对化学物质所致损害的修复能力的差异64641.毒作用时相接触相（exposurephase)毒物动态相(toxicokineticphase)毒效相(toxicodynamicphase)6565毒作用时相

毒理学：接触相 毒物动力学相 毒效相

吸收弥散可吸收部分

分布

起作用部分剂量 溶解 代谢 靶器官效应挥发排泄药理学:

药效相 药物动力学相 药剂相

6666靶器官（targetorgan）

定义：毒物选择性作用的器官和组织（直接发挥毒作用的器官）效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官如:百草枯肺;甲基汞脑特点：靶器官中化学毒物或其代谢产物的浓度通常较高，但不一定最高。6767

靶器官形成的原因该器官的血液供应器官的功能和解剖位置代谢毒物的能力毒物与特殊的生物大分子结合存在特殊或生化途径对特异性损伤的易感性损伤的修复能力6868高危险人群(highriskgroup)危险性谱

-暴露的危险因素

-个体易感性

-发生暴露的时间生物学基础：6969生物学标记

biologicalmarker/biomarker概念：外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其生物学后果的测定指标。分类：接触标志、效应标志、易感标志7070

生物学标志

接触标志

效应标志

毒物 接触 靶剂量生物学效应健康效应

易感性标志7171生物标记分类接触标记（exposuremarker）测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物，其代谢产物与内源性的反应产物，作为吸收或靶剂量（内剂量）的指标，

提供有关暴露信息，主要是用以反映机体生物材料中外源物或其代谢产物的含量，用于评价接触水平或建立生物阈剂量。如化学物原型、代谢物、HB、DNA加合物等7272效应标记（effectmarker）效应标志是指机体可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。（有害效应信息）敏感性标记(susceptibilitymarker)

个体对外源物的反应能力的指标，某些代谢酶及靶分子的基因多态性所致，有遗传和环境因素。7373重要概念名词7474第三节剂量剂量反应关系

一剂量（dose）指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量，单位为mg/kg.BW。

给予剂量administereddose（外剂量）吸收剂量absorbeddose（内剂量）到达剂量（delivereddose）（靶剂量）一般情况下以给予剂量衡量毒性7575暴露特征暴露途径暴露期限急性、亚急性、亚慢性、慢性暴露频率单次，多次思考：暴露频率与毒作用关系？7676二、剂量－反应关系效应（effect）与反应（response）剂量-反应（效应）关系随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

7777效应（effect）

暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。计量单位表示。如：有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程度可用酶活性单位的测定值表示。7878反应（response）

暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。

在某些情况下，也有将效应与反应统称为“作用”。7979重要名词剂量－反应关系

定义,毒理学意义,判断标准8080剂量－反应关系1.剂量一效应关系（dose-effectrelationship）表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。“定量个体剂量一反应关系”

2.剂量-反应关系（dose－responserelationship）表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。“定性群体剂量一反应关系”8181剂量-效应关系和剂量-反应关系的比较

82动物性别剂量（mg/kg）动物数（只）死亡数（只）LD50及95%可信限（mg/kg）21550雄46452501100055（344~730）21505521550雌46451926100052（570~1500）21505582表1500克/升丁醚脲悬浮剂对SD大鼠急性经口毒性试验结果8383

意义

剂量-效应关系和剂量-反应关系是毒理学的重要概念。

在毒理学研究中，剂量-效应关系和剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间具有因果关系的证据。

前提是排除实验干扰因素造成的假象。8484合理应用剂量-反应关系概念的三个前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的；②反应的强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。85重要意义确认毒性反应确定所研究暴露与毒性或药理作用之间的因果关系剂量-反应曲线的斜率的分析提示剂量-反应曲线提示的极易感人群特定的终点反应的平均值获得NOAEL,NOEL858686三剂量-反应（效应）曲线1.剂量一反应（效应）曲线的形式纵坐标：效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值如：死亡率，死亡频率，死亡概率横坐标：剂量（或转换成对数剂量）绘制散点图即剂量-效应关系或剂量-反应关系曲线类型：抛物线形、直线形、S-形曲线8787剂量-反应（效应）曲线有以下三种形式：1．S形曲线

典型剂量-反应关系曲线，分对称S形曲线和非对称S形曲线（1）非对称S形曲线：它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。此种曲线在毒理学中最为常见。（2）对称S形曲线：当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态频数分布时。

对称S形曲线往往见于被调查或检测的样本数量足够大时，在毒理学中仍属少见。8888剂量-反应曲线（非对称S形曲线〕反应率：50％左右，斜率最大。剂量的改变最易引起反应率的改变，即剂量与反应率的关系相对恒定常用引起50％反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。如半数致死剂量（LD50）、半数中毒剂量（TD50）、半数效应剂量（ED50）等。89892．直线

化学毒物剂量的变化与效应的强度或反应率的改变成正比。此种曲线很少见。3．抛物线

为一条先陡峭后平缓的曲线。又称为对数曲线型。剂量换算为对数即可转变为一条直线。常见于剂量-量反应关系中。9090五剂量-反应曲线的转换.对称S形曲线的转换

钟形的高斯分布曲线：少数个体在低剂量或高剂量下发生效应，而大多数个体在中间剂量发生效应，表现为正态分布。

概率单位

一半受试个体出现反应的剂量为中位数剂量，并以此划分几个标准差，各标准差数值加5。转换为直线：当纵坐标为概率单位，对称S形曲线成直线。9191反应率与概率单位之间的对应关系

反应率（%）0.12.315.950.084.097.199.9概率单位2345678每个概率单位相当于一个标准差面积下的反应频数所代表的反应率

9292五剂量-反应曲线的转换（2）非对称S形曲线的转换分两步横坐标的剂量单位换算为相应的对数，此时，原来的偏态分布转变为对数正态分布；纵坐标标示改为概率单位，即可成为一条直线。93932.转换的意义

建立数学方程，计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率曲线斜率的意义补充评价和比较化学物毒性大小。斜率与危险性:在较低剂量时，斜率小的化学毒物危险性较大，而在较高剂量时，斜率大的化学毒物危险性较大。9494思考题:A,B两种化学物的的危险性大小比较,为什么?95第三节结构活性关系同系物的碳原子数和结构的影响取代基不同的毒性（苯，二甲苯。。。）异构体和立体构型的影响（TOCP)化合价和化学形态（无机汞，有机汞，汞盐）9596第四节时间-反应关系潜伏期（暴露-效应之间的时间）效应持续时间延迟效应（效应蓄积）暴露时间与浓度（暴露浓度固定，累积剂量增加）969797五毒物兴奋效应（hormesis)自学内容9898

毒物兴奋效应是生物体的一种适应性反应，以双相剂量反应为特征（低剂量兴奋，高剂量抑制）。毒物兴奋效应的定性特征为双相剂量-效应关系，即低剂量兴奋，高剂量抑制。

9999图1-1100100依据所检测的终点不同，毒物兴奋性的剂量-反应关系可是反U型和J型。反U型见于终点为生长情况J型见于终点为发病率（突变、畸形、癌症）的研究。101101图1-2以β形毒物兴奋效应为例。说明其特点。

102102毒物兴奋效应的普遍性103103

采用兴奋效应、U形+剂量-效应关系（Ushaped+doseresponse）、低剂量+激活（lowdose+stimulation）、β曲线+剂量-反应关系（βcurve+doseresponse）、适应+污染（adapation+pollution）、顺势疗法（homeopathy）等关键词在BIOSIS、MEDLINE、CurrentContents、Agricola等生物医学和农学数据库进行检索，或以早期的研究者的姓名在科学引文索引（SCI）中进行检索，发现8500多项相关研究中大约有350项研究，计593次实验报告了兴奋作用。104104

研究采用的测试模型主要有包括人体在内的动物、细菌、植物、真菌以及原虫，其中较多的是动物和植物。动物主要为大鼠和小鼠，人体研究相对较少105105不同种属的兴奋效应报道例数种属高度反应中度反应轻度反应比例（%）细菌1727119.3原生动物7923.0真菌24866.4植物112633234.9动物881305746.6总计248237108100106106

受试化学物范围较广，主要有乙醇及其代谢产物，烃类化合物、抗生素类、杀虫剂、植物生长激素、金属、杀菌剂、除草剂等。其中最多的是金属（表1-2）。

107107有毒物兴奋效应的化学物及

占所有报道案例的比例化学物比例（%）化学物比例（%）金属29.6促成长素类4.6杀虫剂9.0烃类化合物4.2抗生素7.9杀真菌剂1.5除草剂7.2其他30.6乙醇及其代谢产物6.2总计100.0108108

测试终点包括肿瘤、生殖、生长、生存、寿命以及代谢效应，以生长促进为终点所占的比例为最高，其次为代谢效应、生殖、生存和寿命（表1-3）。109109不同观察终点的兴奋效应报道例数观察终点高度反应中度反应轻度反应比例（%）生长1611476162.2代谢效应38272515.2寿命21555.2存活率131535.7生殖能力71895.7其他82255.8总计24823710899.8110110

可见毒物兴奋效应广泛存在于各种种属、各种化学物以及各种观察终点。111111毒物兴奋效应的可能

作用机制112112

尽管已有大量事实证明毒物兴奋效应的存在，并已应用于农业、医学和生物技术领域，但是毒物兴奋效应的理论仍未得到广泛承认，主要原因之一是无法解释其作用机制。113113

由于引发兴奋效应的刺激物和发生兴奋效应的生物属种及器官多种多样，且兴奋效应可出现于不同的观察终点，因此兴奋效应并不局限于特定的刺激物、生物种属和器官，而是机体对外界刺激的非特异性反应。114114作用机制三种假设：-反弹（rebound）或过度补偿（pensation-双相效应-机制不同

1151151.为抵抗外来刺激，机体产生的应激调节机制，在生理学上是一种非特异性反应，牵涉机体的多个系统，与刺激物的化学性质、刺激物的特异性效应无关。当机体在维持动态平衡时应激过度就会出现兴奋效应，是一种反弹（rebound）或过度补偿（pensation）。116116

2.酶或受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一物质表现出完全不同的效应。受体调控机制是高效和精细的，同一配体在不同浓度下可表现为激活或抑制，从而出现双相效应。例如，乙醇在低剂量有兴奋效应，但在高剂量下对神经系统有抑制性。117117

3.在低剂量和高剂量下的作用机制不同例如，多种人体必需微量元素以及氟和砷等物质本身就有多种作用方式，其具体效应取决于剂量。118118

大多数学者认为第一种假设较为合理，可以揭示毒物兴奋效应的普遍性和非特异性，但仍不能从生理学和病理生理学上阐明这种反应机制。119119

分子生物学技术的迅猛发展，为毒物兴奋效应的机制研究提供了理论依据和更多的实验方法，能从细胞和分子水平进一步探讨兴奋效应的机制。120120

例如是否牵涉到DNA修复和抗氧化能力增强，热激蛋白等保护性蛋白质合成增加，细胞调亡增多等。

毒物兴奋效应是毒物与机体交互作用的结果121121

兴奋效应是一种复杂的生物学现象，究竟是有害或有利，还必须根据特定的生物和生态环境进行分析。122122第三节毒性参数和安全限值123123毒性参数与安全限值毒性参数毒性上限参数(致死剂量)，在急性毒性试验中以死亡为终点，毒性下限参数，不以死亡为观察终点，以机体功能或病理损害为观察指标时的参数。124124

毒性参数和安全限值的剂量轴低高

──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL

阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLD

LD50

LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

125125上限参数一致死剂量1.绝对致死剂量（absoluteletheldose，LD100）化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量2.最小致死剂量（minimallethaldose，LD01）化学毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量3.最大耐受剂量（maximaltolerancedose，MTD/LD0）化学毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。4.半数致死剂量（medianletheldose，LD50）

化学毒物引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量。126126

化学物毒性大小比较127127上限参数LD50是评价化学毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。化学毒物的急性毒性大小与LD50呈反比，即急性毒性越大，LD50的数值越小。128128下限参数1.阈值（threshold）又称最小有作用剂量（minimaleffectlevel，MEL）化学毒物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。分急性和慢性（急性阈剂量Limac和慢性阈剂量Limch2.观察到损害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。

129129下限参数

3.最大无作用剂量ED0

（maximalno-effectdose，）

化学毒物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的的最高剂量。1301304.未观察到损害作用的剂量NOAEL

（no-observedadverseeffectlevel

）

概念：在规定的暴露条件下，通过试验和观察，外源化学物不引起机体（人或动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。毒理学意义

最大无作用剂量和慢性阈剂量通常根据慢性毒性试验结果确定，是制订化学毒物安全限值的主要依据。131131

毒作用带

毒作用带（toxiceffectzone）也是表示化学毒物毒性和毒作用特点的重要参数之一，又分为急性毒作用带与慢性毒作用带。132132（1）急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50／Limac

意义：

Zac值小，说明化学毒物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。某些化学毒物，因具有颜色或特殊气味，易于引起警觉而采取有效措施避免死亡发生，致使Zac值变大。133133（2）慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch)

为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch＝Limac

／LimchZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。当受试物质存在于空气中或水中时，上述各毒性指标称之浓度（concentration），如半数致死浓度（LC50）、阈浓度等。134134

毒性参数和安全限值的剂量轴低高

──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL

阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLDLD50

LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

135135提示每一项毒性参数的含义与意义不一样，不要混淆以上毒性参数由不同的毒理学试验获得,对化学物质进行评价。不同目的的试验获取不同的参数。。。136136

安全限值(safetylimit)为保护人群健康,对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理和化学、生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，不会观察到任何直接和间接的有害关系。137137安全限值每日容许摄入量(acceptabledailyintakeADI)最高容许浓度

(maximumallowableconcentration,MAC)阈限值(thresholdlimit,TLV)参考剂量(referencedose,RfD)实际安全剂量（virtualsafetydose,VSD)138138ADI:允许正常成人每日由外环境摄入人体内的特定化学物质的总量,在此剂量下,终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害,单位mg/(kg.bw).MAC:

车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度.TLV

美国政府工业卫生学委员会(ACGIH)推荐的.RfD:

美国EPA,危险度评价使用,环境介质(空气\水\土壤\食品等)中化学物质的日[平均接触剂量的估计值,在该水平下,一生不会发生有害效应.139139安全限值制定方法：从动物实验或人群获得NOAEL/LOAEL不