(10.9)-缺血再灌注损伤的机制-（钙超载的作用）讲稿

讲稿：缺血-再灌注损伤的发生机制一（钙超载的作用）同学好，欢迎来到我的微课堂。这一讲，我们的学习内容是缺血-再灌注损伤发生的第二个机制：钙超载。各种原因引起的细胞内钙离子含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，就称为钙超载。正常生理情况下，细胞内，钙主要储存在线粒体与肌浆网，胞浆内钙离子浓度维持在很低的水平。细胞外钙浓度高出细胞内钙浓度，约十的四次方以上，这种细胞内外的钙浓度梯度的维持主要依赖于：第一：细胞膜对钙的低通透性；第二：钙与特殊配基形成可逆性复合物；第三：细胞膜钙泵逆电化学梯度将钙主动转运至外；第四：通过肌浆网和线粒体膜上的钙泵和钠钙交换，将胞浆中的钙储存至细胞器内；第五：通过细胞膜钠钙交换，将胞浆中的钙转运到细胞外等等这么几个方面。钙进入胞浆是顺浓度梯度的被动过程，而离开胞浆是逆浓度梯度、耗能的主动过程。在缺血-再灌注损伤发生的时候，细胞内有过量的钙的聚集，而且细胞内钙浓度升高的程度往往与细胞损伤的程度呈正相关。那么，缺血-再灌注时，胞内的钙为什么会显著增加，进而导致钙超载呢？接下来，我们就一起来讨论缺血-再灌注导致钙超载的机制。在再灌注时，钙内流增加是钙超载主要原因。第一点是：Na+/Ca2+交换蛋白的反向转运增强它是导致缺血-再灌注时钙超载的主要途径。首先，细胞内高Na+可直接激活Na+/Ca2+交换蛋白的反向转运。缺血时，ATP生成减少，钠泵活性降低，使胞内Na+浓度升高。再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高Na+迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速Na+外流、Ca2+内流，从而导致细胞内钙超载。同时，细胞内高H+可以间接激活Na+/Ca2+交换蛋白的反向转运。缺血时，组织无氧代谢增强，会引起酸中毒，缺血的部位氢离子生成增多。再灌注时，可使组织间液氢离子被带走，使组织间液氢离子浓度下降，但细胞内氢离子浓度仍然很高，因此细胞内外形成跨膜氢离子浓度梯度，从而激活细胞膜上的H+-Na+交换蛋白，促进细胞内氢外排，细胞外钠内流。内流的钠又激活Na+/Ca2+交换蛋白的反向转运，引起钙大量内流，加重细胞内钙超载。此外，蛋白激酶C也可以间接激活Na+/Ca2+交换蛋白的反向转运。缺血-再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加，一方面作用于α1肾上腺素能受体，激活G蛋白-磷脂酶C介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇和二酰甘油。其中，三磷酸肌醇可以促进肌浆网释放钙离子；二酰甘油可经蛋白激酶C通路激活H+-Na+交换，进而促进Na+-Ca2+交换，共同使细胞内Ca2+浓度增加。另一方面，儿茶酚胺作用于β肾上腺素能受体，激活腺苷环化酶，增加细胞膜的L型钙通道的开放，促进细胞外钙内流，加重细胞内钙超载。第二点是：生物膜损伤导致钙超载。第一个是细胞膜的损伤。缺血缺氧可导致细胞膜受损、破裂；而再灌注时生成的大量自由基可引发细胞膜脂质过氧化反应，从而损伤细胞膜；另外，细胞内钙增加可激活磷脂酶，使膜磷脂分解，进一步增加细胞膜对钙的通透性。第二个是线粒体和肌浆网膜的损伤自由基增加和膜磷脂分解增强可造成线粒体和肌浆网膜损伤，导致钙释放增多，使胞浆钙浓度升高。并且，线粒体膜损伤，可抑制氧化磷酸化，使ATP生成减少，导致细胞膜和肌浆网膜钙泵能量供应不足，从而进一步促进钙超载的发生。这些就是缺血-再灌注时钙超载发生的机制。那么钙超载之后，又是如何引起缺血再灌注损伤的呢？其机制可归纳为以下几个方面。第一点是破坏细胞膜及细胞器膜细胞内Ca2+超载可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂的分解，使细胞膜及细胞器膜均受到损伤。此外，膜磷脂的降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多，加重细胞的结构损伤及功能紊乱，并可进一步造成钙超载，从而形成恶性循环。第二点是线粒体功能障碍。细胞内钙超载可刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙，一方面消耗大量ATP；另一方面，线粒体内的Ca2+与磷酸根化合物反应形成磷酸钙沉积在线粒体内，可干扰线粒体氧化磷酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少，也进一步形成恶性循环。第三点是蛋白酶激活。钙超载激活蛋白酶，可促进细胞膜和结构蛋白的分解，激活核酶，引起染色体的损伤。第四点是加重酸中毒。细胞内钙浓度升高可激活某些ATP酶，导致细胞内高能磷酸盐水解，释放出大量的氢离子，从而加重细胞内酸中毒。第五点是促进自由基形成。细胞内钙超载可增强钙依赖性蛋白酶活性，从而使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增多。此外，在心肌缺血再灌注期间，细胞内钙超载可引起心肌纤维过度收缩，还可通过心肌动作电位后形成延迟后除极，引发再