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DMARDs------diseasemodifyingantirheumaticdrugs改变病情药

作用于结缔组织病的某个或某些免疫病理环节，可能对改变（减慢或减弱）疾病的进程有一定有益的影响

DMARDs的临床分类

传统DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）羟氯喹（HCQ）、来氟米特（LEF）硫唑嘌呤（AZA）、D-青霉胺（D-PA）环孢素（CsA

）、霉氛酸酯（MMF）生物制剂DMARDs：TNF-α拮抗剂(etanercept和infliximab)植物DMARDs:80年代的雷公藤多甙片

90年代的白芍总苷胶囊当前推崇的RA治疗方法早期使用联合用药联合治疗的理论基础作用机理不断的深化，新的靶位药的不断发现甲氨蝶呤、来氟米特：抑制核苷酸合成，干扰了DNA及RNA合成，从而抑制T细胞增生与活化硫唑嘌呤：抑制嘌呤核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制T细胞和单核细胞的分裂柳氮磺吡啶：可干扰机体多种炎症反应羟氯喹可能的作用：①与DNA结合形成稳定的复合物，抑制DNA复制②稳定溶酶体膜及抑制溶酶体膜的释放③干扰抗原抗体间的反应

慢作用药

起效时间：少则一、二个月，多则需半年原因：开始治疗的早晚，用药的剂量和时间，病人的不同亚型（遗传型别、预后指标、严重程度的不同），个体的耐受性（含药物的副作用）……

药物起效时间常用剂量甲氨蝶呤 1－2月 7.5-15mgQw

柳氮磺吡啶 1－2月 1000mgBid-Tid

来氟米特 1－2月 10mg-20mgQd

羟氯喹2－4月 200mgBid

硫唑嘌呤 2－3月50-150mgQd

青霉胺3－6月250-750mgQd

中华风湿病学杂志2003;7:250－254治疗RA的DMARDs

《类风湿关节炎诊治指南》（草案）DMARDS的用药原则

疗程：1－3个月初效，3个月显效，巩固半年，维持1年

减量：从联合方案中的一种减起，两次减量间隔宜在1－2个月维持：病情控制后减至一种以可控制病情的最小剂量维持如：☺

MTX7.5mg/w☺CTX100mgqod

☺HCQ0.1Bid☺LEF10mgqd甲氨蝶呤（MTX）

药代动力学

口服易吸收，吸收具有剂量依赖性，静脉或肌注时，完全吸收食物对吸收无影响肝脏代谢，80％从肾脏排出，另外少部分通过胆汁排出作用机制阻止四氢叶酸的形成，阻断RNA及DNA的合成抑制体液免疫及细胞免疫临床应用

用于类风湿关节炎、脊柱关节病、多发性肌炎、皮肌炎等口服法：一周剂量顿服静脉注射：病情较重或不能口服者通常剂量为每周7.5～20mg，疗程1年不良反应

肝脏损害：肝酶升高口腔炎及胃肠道反应：约15％骨髓抑制：表现为单系统或多系统抑制以及红系巨幼变等其他：脱发、皮炎、药物性间质性肺炎等

长期应用诱发肿瘤的可能性较低

禁用或慎用

肝病、肾功能受损及溃疡患者慎用联合应用其他的抑制叶酸的药如复方新诺明可造成严重的叶酸缺乏谨慎联合使用NSAID

MTX的治疗优势起效快疗效好副作用小无远期致癌作用

柳氮磺胺吡啶（SASP）药代动力学在结肠中经细菌作用分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，后者50％由大便中排出，33％在肝内经乙酰化、羟基化和葡萄糖醛化为各种代谢物，然后由尿排出可能的作用机制抗风湿：通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质抗炎：通过其水杨酸成分，清除氧自由基，抑制前列腺素、白三烯的合成

临床应用治疗类风湿关节炎、脊柱关节病用法：一般服用4-8周后起效，从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应使用方法:

第1周250mg3次/d

第2周500mg3次/d

第3周750mg3次/d

每日用2.0至3.0，疗程2年

4个月内无明显疗效，应改变治疗方案

不良反应胃肠道反应、肝功能损害、头痛、溶血性贫血等磺胺药过敏者禁用来氟米特（LEF

）

作用机理抑制二氢乳清酸脱氢酶，抑制嘧啶合成抑制酪酸激酶的活性抑制抗体产生和细胞粘附临床使用适应症：RA、SLE、SpA等用法：负荷剂量50mg/d×3天以后

20mg/d，顿服，维持6-12月不良反应轻微，使用安全：

一过性肝功能损害胃肠道反应骨髓抑制高血压、脱发青霉胺（DPA）

药代动力学口服后吸收迅速，但食物中的金属和其他氧化基团与其功能基—巯基的结合并氧化，故吸收受到影响，宜餐后1.5小时后服用系统性硬化症及胃肠疾患也影响吸收大部分在肝脏内代谢，从尿或粪便中排出

作用机制*

可能与其巯基还原作用有关

青霉胺同有二硫键的化合物发生反应：IgM型类风湿因子是由二硫键相连的五聚体蛋白；某些淋巴因子如白介素-1β与α2-巨球蛋白通过二硫键相结合，而青霉胺可使其解离

*

在铜离子存在条件下，青霉胺结合铜后，抑制前胶原的交联和胶原的合成，减缓纤维化过程中的胶原沉积临床应用用于治疗硬皮病及类风湿关节炎合并活动性血管炎者以及有肺间质纤维化者3-6个月起效，但停药后药效可维持较长时间“始量小、增量慢”的原则：开始剂量为每日250mg，分二次口服，于6～8周或更长时间，渐增至每日750mg，见效后可逐渐减至维持量250mg/d维持青霉胺与青霉素结构不同，青霉素过敏者完全可使用青霉胺不良反应较为严重①胃肠道反应、味觉障碍，常在用药后3周发生，与剂量相关②皮肤粘膜：皮疹、粘膜溃疡，减量可改善症状。一旦出现罕见的类天疱疮样皮疹则应立即停药③肝肾脏损害④骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重者可导致再生障碍性贫血

羟氯喹（HCQ

）药代动力学口服吸收迅速且完全，3～6个月血中达稳态浓度，广泛分布于全身，尤其是脾、肾、肺、心、肝等组织中，故其血浆半衰期较长，为3.5～12天，肾衰时半衰期更长，无需为此调整剂量对含有黑色素的皮肤和眼组织有很高的亲和力本药主要在肝脏代谢，原药及其代谢产物主要经肾排泄可能的作用机制抑制抗原抗体的反应和免疫复合物的形成可能抑制淋巴组织和成纤维细胞增殖稳定溶酶体膜，尚可抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能，从而使局部炎症受到一定的抑制滤光作用临床应用对干燥综合征、类风湿关节炎及系统性红斑狼疮的关节、肌肉与皮肤损害有一定疗效用法：羟氯喹200－400mg/d起效慢，起效时间2一4个月。有效后可减量维持数年至少连服6个月无效后才能宣布无效不良反应在DMARDs中是最弱的，最易耐受的，故通常应用在联合治疗中①胃肠道反应常见：恶心、呕吐、腹泻等，肝功能受损偶见②皮肤和毛发受损：可引起皮疹，皮肤灰色低色素或蓝黑色高色素等改变见于长期大剂量用药者③神经系统症状：头痛、头晕、失眠和神经紧张④眼部病变：复视；虹视现象；最严重的眼部毒性是视网膜炎，导致视力减退甚至失明若剂量﹤6.5mg/kg/d，只需1年看一次眼科治疗优势SLE患者皮损、光过敏、关节痛的首选药降脂、抗血栓的作用可用于妊娠期、哺乳期、新生儿的治疗不需监测肝功、肾功及造血系统环磷酰胺（CTX）

药代动力学口服易吸收，1～3小时血浆药物达峰浓度在肝脏内代谢后分布于全身各组织，其中以肝脏中浓度最高本品的代谢物和少量原型物由尿排出，半衰期为4～6.5小时作用机制主要的免疫抑制机制为：

①使T及B淋巴细胞绝对数目减少②明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化③降低免疫球蛋白水平抑制对新抗原的抗体反应

临床应用用于系统性红斑狼疮，尤其有肾、脑受累者。也用于不同系统性坏死性血管炎病、皮肌炎及多发性肌炎、硬皮病的治疗冲击用药：

1.剂量500-1000mg／m2体表面积，或16mg

－20mg/Kg/每月×6－9次,至病情缓解以后改每3个月一次，维持一年

2.环磷酰胺0.4/每2周×3-8次,以后每1个月一次，维持一年

不良反应骨髓抑制：与剂量相关，停药后可以恢复胃肠道反应化学性膀胱炎：严重者可出现肉眼血尿其他：脱发，性器官抑制（精子减少，月经不调、闭经）远期致癌：尤以膀胱癌、皮肤癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤突出我国用CTX后远期发生癌者并不多

硫唑嘌呤（AZP）

药代动力学口服后50％被吸收，1小时血浓度达高峰，半减期约3小时主要经肾脏排泄，免疫抑制作用缓慢而持久

作用机制嘌呤类似物，抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，进而抑制DNA合成抑制B细胞的功能，减少免疫复合物的沉积临床应用用于治疗类风湿关节炎、系统性坏死性血管炎、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、皮肌炎和系统性红斑狼疮等一般用量：口服每日2～2.5mg/kg，对系统性红斑狼疮，糖皮质激素控制病情后加用硫唑嘌呤每日50～100mg口服加强疗效。对类风湿关节炎疗效不如青霉胺不良反应副作用：血液系统反应：如贫血，白细胞减少、血小板减少等胃肠道反应：恶心、呕吐偶见中毒性肝炎、胰腺炎对生殖系统的抑制小白芍总苷胶囊（帕夫林TGP）药理作用抗炎免疫调节药对细胞和体液免疫增高或降低动物模型具有明显的双向调节作用

临床应用治疗类风湿关节炎、干燥综合症、脊柱关节病等用法：一次0.6克(2粒)，一日2～3次疗程：3个月，可用2－3疗程最适合人群疑似类风关患者年轻女性患者老年患者，尤其是免疫力低下的患者合并肝功能异常的患者儿童患者UCTD患者

不良反应偶见软便以及轻度腹痛、纳差等。不需处理，可自行缓解不产生骨髓抑制、无生殖毒性，并对肝脏有保护作用

药物 用药前评估 用药过程中监测的内容

临床实验室

羟氯喹不需要（除非40岁视力改变每6-12月进不需要以上或有眼病史）行眼底和视野检查

柳氮磺吡啶血常规,肝功能骨髓抑制，视觉过敏前3个月，每2-4周测皮疹血常规、肝功能；之后，每3个月测一次甲氨喋呤血常规,肝肾功能骨髓抑制，干咳每4周测血常规、肝近期胸片检查恶心/呕吐,肝损功能、肌酐，连续6个病毒性肝炎者慎用月，之后每1-2月一次来氟米特血常规,肌酐,肝功能腹泻，脱发，骨髓抑每4周测血常规、肝功病毒性肝炎者慎用制能连续6个月，之后每1-2月复查一次

D-青霉胺血常规,肌酐,尿蛋白骨髓抑制,皮疹,水肿每2周测尿蛋白血常规