复旦内科新理论新技术糖尿病

复旦内科新理论新技术糖尿病第1页/共111页我国糖尿病流行特点以2型糖尿病为主2第2页/共111页我国糖尿病流行特点男性、低教育水平是糖尿病的易患因素在2007—2008年的调查中，在调整其他危险因素后男性患病风险比女性增加26%而文化程度大学以下的人群糖尿病发病风险增加57%3第3页/共111页胰岛素抵抗肝糖输出过多胰岛素分泌不足高血糖2型糖尿病发生的病理生理基础第4页/共111页胰岛素分泌减少脂解作用增强葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加神经递质功能障碍肠促胰素作用减弱肝糖生成增加胰岛α细胞胰高血糖素分泌增加高血糖DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-952型糖尿病病理生理基础新认识第5页/共111页糖尿病的诊断依据静脉血浆血糖而非毛细血管血的血糖诊断切点依据血糖值与糖尿病发生风险的关系确定我国采用WHO（1999）标准理想的调查是同时检查空腹血糖和OGTT后2hPG无明确高血糖史的人应激情况下的高血糖值不能作为诊断依据，需应激消除后复查6第6页/共111页糖代谢状态（WHO1999）糖代谢分类静脉血浆葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FPG）糖负荷后2小时血糖（2hPPG）正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）6.1-<7.0<7.8糖耐量减低（IGT）<7.07.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）7第7页/共111页糖尿病诊断标准（WHO1999）诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L*1）糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现）加随机血糖≥11.1

或2）空腹血糖（FPG）≥7.0

或3）葡萄糖负荷后2小时（2h）血糖≥11.1(200)无糖尿病症状者，需另日重复检查复核注：1)空腹状态指至少8h没有进食热量，随机血糖指不考虑上次用餐时间;2)一天中任意时间的血糖，不能用来诊断IFG或IGT；3）*只有相对应的2h毛细血管血糖值有所不同，糖尿病：2h血糖≥12.2mmol/L；IGT：2h血糖≥8.9mmol/L且<12.2mmol/L8第8页/共111页HbA1c诊断糖尿病？ADA、WHO：HbA1C≥6.5%作为诊断切点我国：HbA1C诊断糖尿病切点的资料相对不足HbA1C测定方法的标准化程度不够HbA1c诊断糖尿病？中国人HbA1c大约在6.4%左右目前不推荐在我国将HbA1c作为诊断标准9第9页/共111页孕前糖尿病（pregestationaldiabetesmellitus,PGDM）妊娠前已确诊妊娠前未进行过血糖检查的孕妇，尤其存在糖尿病高危因素者(肥胖(尤其是重度肥胖)、一级亲属T2DM、GDM史或巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征、妊娠早期空腹尿糖反复阳性等)。首次产前检查时需明确是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高达到糖尿病的标准，应将其诊断为PGDM妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellites,GDM）

妊娠期发生的糖代谢异常，不包括孕前糖尿病10妊娠糖尿病诊断标准《妊娠合并糖尿病诊治指南》。2014第10页/共111页妊娠糖尿病诊断标准11《妊娠合并糖尿病诊治指南》。2014第11页/共111页三级预防的概念12第12页/共111页2型糖尿病的危险因素不可改变因素可改变因素年龄IGT或合并IFG（极高危）家族史或遗传倾向代谢综合征或合并IFG（高危人群）种群超重肥胖与体力活动减少妊娠糖尿病（GDM）史或巨大儿生产史饮食因素与抑郁多囊卵巢综合征（PCOS）可增加糖尿病发生风险的药物宫内发育迟缓或早产致肥胖或糖尿病的社会环境13第13页/共111页高危人群的筛查高危人群的发现主要依靠机会性筛查（如体检或其他疾病诊疗时）条件允许时可针对高危人群进行血糖筛查如果筛查结果正常，3年后应重复检查IGR是最重要的2型糖尿病高危人群每年约有1.5%～10.0%的IGT患者进展为2型糖尿病14第14页/共111页1.有糖调节受损史2.年龄≥45岁3.超重、肥胖（BMI≥24kg/m2,男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm）4.2型糖尿病者的一级亲属5.高危种族6.有巨大儿（出生体重≥4Kg）生产史7.高血压（血压≥140/90mmHg）或正接受降压治疗8.血脂异常（HDL-C≤0.91mmol/L（≤35mg/dl）及TG≥2.22mmol/L（≥200mg/dl）或正接受调脂治疗9.心脑血管疾病患者10.有一过性糖皮质激素诱发糖尿病病史者11.BMI≥28kg/m2的多囊卵巢综合征（PCOS）患者12.严重精神病和（或）长期接受抗抑郁症药物治疗的患者13.静坐生活方式高危人群的定义15第15页/共111页强化生活方式干预预防2型糖尿病高危人群生活方式干预可显著延迟或预防2型糖尿病的发生研究例数人群年龄相对危险度降低（%）DPS522IGT,BMI≥255558DPP2161IGT,BMI≥24FPG≥5.35158大庆577IGT454116第16页/共111页药物干预预防2型糖尿病研究例数人群药物相对危险度降低（%）DPP2151IGT,BMI≥24FPG≥5.3二甲双胍1700mg31STOP-NIDDM1368IGT阿卡波糖300mg36XENDOS3305FPG≥5.6奥利司他360mg37DREAM5269年龄＞30,IGT和/或IFG罗格列酮8mg6017第17页/共111页尚无充分的药物干预长期有效性和卫生经济学的证据药物干预尚未在各国的临床指南中被广泛推荐鉴于目前我国的经济水平和与预防糖尿病相关的卫生保健体制尚不健全，不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病18第18页/共111页糖尿病治疗目的19第19页/共111页糖尿病初诊评估内容20第20页/共111页糖尿病初诊评估内容21第21页/共111页糖尿病初诊评估内容22第22页/共111页制定初诊治疗方案确定个体化的血糖控制的最初目标帮助患者制定饮食和运动的方案，肥胖者确定减轻体重的目标建议患者戒烟、限酒处方合理的降糖药物并指导药物的使用教育患者进行自我血糖监测告诉患者下次随诊的时间及注意事项23第23页/共111页糖尿病治疗需要综合控制策略2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或者多个组分的临床表现高血压、血脂异常、肥胖症并发症的发生风险、发展速度以及其危害随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重增加而显著增加24第24页/共111页25第25页/共111页2型糖尿病综合控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜1.8体重指数(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)≥150首要原则是个体化空腹血糖控制目标由3.9-7.2mmol/L改为4.4-7.0mmol/L，以避免增加低血糖发生的风险循证医学研究中把收缩压控制到<130mmHg时，没有看到显著减少糖尿病大血管并发症和死亡风险，故将收缩压的控制目标修订为140mmHg二级预防中LDL-C目标定为＜1.8mmol/L，与国际多数指南一致中国2型糖尿病防治指南（2013年版）GLU/2014/SLXXValiduntilOct.2015第26页/共111页HbA1c与2型糖尿病并发症

发生风险的关系HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%27第27页/共111页控制达标率低血糖控制达标率不足50%血糖、血压、血脂三项指标均控制达标的比例不足6%JiLN,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22GLU/2014/SLXX第28页/共111页特征ACCORDADVANCEVADT患者数10,25111,1401,791平均年龄626660.4T2DM病程10yr8yr11.5yrCVD病史35%32%40%BMI322831基线A1C8.3%7.5%9.4%终点A1C6.4%vs.7.5%6.5%vs.7.3%6.9%vs.8.4%心血管事件的相对风险0.90(0.78–1.04)0.94(0.84–1.06)0.88(0.74–1.05)死亡率的相对风险1.22(1.01–1.46)*0.93(0.83–1.06)1.07(0.80–1.42)近期临床研究的比较

ACCORD,ADVANCE和VADTACCORDStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.第29页/共111页低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病史全部患者第30页/共111页患者年龄病程低血糖风险行为–社会–经济更高的动机性,知识，更强的自我照顾能力，视野，支持动机性较差，无依从性,有限的自我照顾能力，视野，支持已有的并发症无早期微血管并发症后期微血管并发症CV8.0%7.0%6.0%糖尿病管理--血糖目标值的个体化HbA1c

目标DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014第31页/共111页个体化的治疗目标老年患者感知低血糖的能力下降，易发生严重低血糖老年人对低血糖的承受能力差，后果较严重老年人随着年龄增长，预期寿命在缩短老年人的血糖控制目标应相对宽松对体质较差或预期寿命小于5年的老年患者，控制目标在8.0%即可。儿童患者低血糖对儿童脑组织的危害很大患儿对低血糖的感知能力又差，父母对患儿超过一半的低血糖发生也不能觉察06岁：7.8%～8.5%612岁：＜8.0%1319岁：＜7.5%。第32页/共111页妊娠糖尿病患者为了保证胎儿的正常发育，孕妇的血糖控制应十分严格餐前血糖≤5.3mmol/L餐后1小时血糖≤7.8mmol/L餐后2小时血糖≤6.7mmol/L重症监护患者严格控制血糖对危重患者不仅无益，反而还会增加死亡风险血糖控制在7.8～10.0mmol/L即可，不可低于6.1mmol/L个体化的治疗目标第33页/共111页血糖控制目标：危重患者：血糖持续高于10mmol/L的患者，应该起始胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，建议大多数危重患者将血糖控制在7.8～10.0mmol/L之间更严格的目标，如6.1～7.8mmol/L对某些患者可能是合适的，只要在无明显低血糖的前提下能达到这一目标。特定情况下的糖尿病管理糖尿病患者的住院管理DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014第34页/共111页血糖控制目标：非危重患者：血糖控制目标尚无明确证据。如果用胰岛素治疗，餐前血糖目标一般应<7.8mmol/L，随机血糖<10.0mmol/L范围，应安全达标。有严重伴发病的患者，应放宽血糖目标。按时皮下注射胰岛素，包括基础胰岛素、餐前胰岛素、校正胰岛素是非危重患者达到和维持血糖控制的首选方法。特定情况下的糖尿病管理糖尿病患者的住院管理DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014第35页/共111页血糖监测36第36页/共111页血糖监测的时间及其意义空腹血糖餐前血糖餐后2h血糖睡前血糖基础胰岛素分泌的水平帮助了解夜间血糖情况帮助调整睡前药物剂量和/或加餐量37发现低血糖区分是饮食、or药物剂量问题指导进食量和餐前胰岛素剂量调整反应进餐后体内分泌或注射胰岛素的疗效帮助调整饮食计划调整药物种类预防夜间低血糖提高夜间的安全性第37页/共111页SMBG监测检测模板38空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前零点三点胰岛素治疗两点法√√口服药治疗两点法√√四点法√√√√七点法√√√√√√√八点法√√√√√√√√第38页/共111页监测项目初访随访每季度随访年随访体重/身高√√√√BMI√√血压√√√√空腹/餐后血糖√√√√HbA√√√尿常规√√√√胆固醇/高/低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯√√尿白蛋白/尿肌酐a√√肌酐/BUN√√肝功能√√心电图√√眼：视力及眼底√√足：足背动脉搏动，神经病变的相关检查√√√临床监测方案39第39页/共111页高血糖的药物治疗口服降糖药物GLP-1受体激动剂第40页/共111页口服降糖药物41第41页/共111页42胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加神经递质功能障碍肠促胰素作用减弱肝糖生成增加胰岛α细胞胰高血糖素分泌增加高血糖DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-95GLP-1DPP-4抑制剂GLP-1DPP-4抑制剂MetMetTZDsSGLT2GLP-1DPP-4抑制剂脂解作用增强TZD？SU针对病理生理改变的口服降糖药第42页/共111页双胍类作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）一线用药和联合用药中的基础用药43第43页/共111页禁忌症肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<60ml·min-1）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍44第44页/共111页磺脲类作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药45第45页/共111页化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2.52.5~15.016~2410~16格列吡嗪glipizide52.5~30.08~122~4格列吡嗪控释片glipizide-XL55.0~20.06~12(最大血药浓度)2~5（末次血药后）格列齐特gliclazide8080~32010~206~12格列齐特缓释片gliclazide-MR3030~12012~20格列喹酮gliquidone3030~18081.5格列美脲glimepiride1，21.0~8.0245消渴丸（含格列本脲）XiaokePill0.25(mg格列苯脲/粒)5~30粒（含1.25~7.5mg格列苯脲）常用剂型剂量46第46页/共111页有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮患者依从性差时，建议服用每天只需服用1次的磺脲类药物消渴丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量合剂47第47页/共111页TZDs作用机制增加靶细胞对胰岛素的敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应体重增加和水肿；增加骨折和心力衰竭风险噻唑烷二酮48第48页/共111页噻唑烷二酮禁忌症禁忌症心力衰竭[纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以上严重骨质疏松和骨折病史者49第49页/共111页化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)罗格列酮rosiglitazone44~83~4二甲双胍+罗格列酮metformin+rosiglitazone500/2吡格列酮pioglitazone1515~452(达峰时间)3~7常用剂型剂量50第50页/共111页注意事项未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂已经使用罗格列酮及其复方制剂者应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药51第51页/共111页格列奈类作用机制刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖风险增加其他作用体重增加52第52页/共111页吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）53第53页/共111页化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、21~164~61那格列奈nateglinide120120~3601.3米格列奈钙片mitiglinidecalcium1030~600.23~0.28(峰浓度时间)1.2常用剂型剂量54第54页/共111页α-糖苷酶抑制剂作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用不增加体重，并且有使体重下降的趋势不良反应胃肠道反应55第55页/共111页适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用低血糖处理合用α-糖苷酶抑制剂的患者处理低血糖时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差56第56页/共111页化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)阿卡波糖acarbose50100~300伏格列波糖voglibose0.20.2~0.9米格列醇Miglitol50100-300常用剂型剂量57第57页/共111页DPP-4抑制剂作用机制通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，促进胰岛素分泌降糖效力HbA1c下降1.0%低血糖风险不增加其他作用不增加体重肾功能不全的患者应按照药物说明书减少剂量58第58页/共111页肠促胰素(Incretin)效应静脉血糖浓度(mg/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety©.第59页/共111页释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.两分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1

和GIP肠促胰素降糖作用DPP-抑制剂60第60页/共111页抑制DPP-4可以升高活性GLP-1水平GLP-1被灭活(>80%)活性GLP-1进餐DPP-4肠道分泌GLP-1GLP-1t½=1–2分钟DPP-4抑制剂RothenbergP,etal.Diabetes.2000;49(Suppl1):A39.Abstract160-OR.

DeaconCF,etal.Diabetes.1995;44:1126–1131.第61页/共111页DPP-4抑制剂药代动力学比较西格列汀利格列汀沙格列汀维格列汀剂量100mgQD5mgQD5mgQD50mgBD半衰期(t1/2),小时12.412.5–21.12.2–3.81.3–2.4消除肾(大部分未改变)胆汁而不经肾(大部分未改变)肝和肾活性代谢物肾>>肝失活代谢物需根据肾脏调整剂量是否是轻度肾功能不全不需要;不推荐用于中至重度肾功能不全患者DPP-4的选择性>2600倍vsDPP-8>10,000倍vsDPP-9>10,000-倍vsDPP-8/9>400倍vsDPP-8>100倍vsDPP-9>90倍vsDPP-8潜在的药物相互作用低低强CYP3A4/5抑制剂低食物影响无无无无第62页/共111页肠促胰素类药物

--GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的比较Gallwitz.EurEndocrDis.2006；Drucker,D.J.(2006)CellMetab.3,153-165第63页/共111页胃排空和胃酸分泌GLP-1饱腹感摄食GLP-1的作用

葡萄糖摄取激活抗细胞凋亡酶内皮功能利尿钠的排泄胰岛素分泌/合成胰高血糖素分泌

64第64页/共111页GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖依赖的降糖机制第65页/共111页EngJ,etal.JBiolChem1992,267:7402-7405 1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。GLP-1受体激动剂：Exendin-4第66页/共111页Semaglution皮下注射GLP-1受体激动剂GLP-1为基础的化合物AlbiglutideDulaglutide*每周1次(QW)每天1次(QD)每周1次(QW)QD或BID艾塞那肽QW艾塞那肽QMITCA650艾塞那肽BID利司那肽利拉鲁肽Exendin-4为基础的化合物每月1次(QM)持续给药GLP-1类似物/受体激动剂分类*,LY218965,GLP-1FC;**,3期临床因较多的严重胃肠道不良反应和过敏反应而终止.Source:MadsbadS,etatal.DiabetesObesityMetabolism2011;13:394-407;FinemanFS,etalDiabetes.ObesityMetabolism2012;14:675-88;SivertsenJ,etal.NatRevCordial2012;9:202-22;MacConellL,etal.ADA2011,46-LB;RosenstockJ,etal.EASD2011;只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市第67页/共111页GLP-1类似物/受体激动剂的结构WernerU,etal.RegulPept.2010;164(2-3):58-64.橘色圆点表示与天然GLP-1有差异的位点只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市第68页/共111页GLP-1类似物/受体激动剂药代动力学比较ExenatideBID（Byetta）LiralutideQD（Victoza）ExenatideQW（Bydureon）LixisenatideQD（Lyxumia）AlbiglutideQW（Syncria）剂量10μg每天2次1.2、1.8mg每天1次2mg每周1次20μg每天1次30mg每周1次药代动力学短效长效长效短效长效Cmax200pg/ml(-53pM)4500pM(单剂)50pg/ml(单剂)84pg/ml(单剂)87pg/ml(重复)877ng/ml(单剂；32mg)Tmax120min9-12小时2.1-5.1小时(单剂)2小时3-5天T1/22.4小时11-13小时-1.5-3小时6-8天清除肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解全部在体内降解（不经过肾清除）肾小球滤过肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解不经过肾清除CNS激活+++++++++GarberAJ.ExpertOpinInvestigDrugs.2012;21(1):45-57.SivertsenJ,etal.NatRevCardiol2012;C(accessed19August2012);RatnerRE,etal.DiabetMed2010;FinemanMS,etal.DOM2012;RosenstockJ,etal.DiabetesCare2009;MadsbadS,etal.DOM2011;ChristensenM,etal.ExpOpinInvestigDrugs2011.只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市第69页/共111页肾脏是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一环SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(10%)葡萄糖过滤EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.减少至没有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收~10%的葡萄糖是从S3段重吸收SGLT2特定葡萄糖转运体(SGLT2)负责肾脏的重吸收肾脏为糖尿病治疗提供新的途径：SGLT2抑制剂非依赖β细胞功能的降糖途径第70页/共111页高血糖的药物治疗（胰岛素）概述胰岛素起始治疗胰岛素强化治疗特殊情况下胰岛素的应用胰岛素注射装置和技术第71页/共111页72第72页/共111页基础胰岛素与餐时胰岛素

的生理性分泌胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600时间胰岛素水平73第73页/共111页各种胰岛素的作用持续时间LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.正规胰岛素NPH（中效低精蛋白锌胰岛素）速效胰岛素长效胰岛素类似物240长效胰岛素相对胰岛素作用时间（小时）24681012141618202274第74页/共111页胰岛素的种类

第75页/共111页ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp速效胰岛素类似物-门冬胰岛素第76页/共111页门冬胰岛素更快解离常规人胰岛素胰岛素类似物

Aspart，Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织第77页/共111页起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®R024681012141618202224（小时）诺和锐®起始作用时间：10-20分最大作用时间：1-3小时作用维持时间：3-5小时门冬胰岛素和人胰岛素的药效学第78页/共111页长效胰岛素类似物-地特胰岛素第一个白蛋白结合的胰岛素类似物ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸链(Myristicacid)Thr第79页/共111页甘精胰岛素分子结构来得时是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸第80页/共111页

基础胰岛素作用曲线平稳无峰作用24小时= 观察期终点LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.mg/kg/min葡萄糖输注率第81页/共111页各种胰岛素药效学胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10～15min1～2h4～6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰岛素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h长效胰岛素（PZI）3～4h8～10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2～3h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3～4h3～14h长达24h82第82页/共111页各种胰岛素药效学胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间预混胰岛素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h预混胰岛素（50R）0.5h2～3h10～24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10～20min1～4h14～24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min30～70min16～24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素50)15min30～70min16～24h83第83页/共111页胰岛素起始治疗84第84页/共111页85第85页/共111页预混胰岛素：包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物根据患者的血糖水平，可选择每日1~2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素每日2~3次注射86第86页/共111页每日2次预混胰岛素起始的胰岛素剂量一般为0.2～0.4U/(kg·d)按1:的比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量每3～5天调整1次每次调整1～4U直至血糖达标87第87页/共111页胰岛素强化治疗88第88页/共111页2型糖尿病高血糖治疗路径HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-189第89页/共111页2012ADA-EASD立场声明InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.第90页/共111页HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射持续皮下胰岛素输注（CSII）预混胰岛素每日2-3次注射新诊断糖尿病患者短期强化治疗中国2型糖尿病防治指南（2013年版）第91页/共111页短期胰岛素强化治疗的临床获益

—缓解高糖毒性一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，主要终点为经短期强化治疗后1年的血糖缓解率。WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760缓解天数缓解病人百分比%P=0.0012第92页/共111页糖尿病患者个体化治疗基础情况年龄病程胖瘦血糖高低……病理生理基础胰岛素抵抗？胰岛素缺乏？慢性并发症伴随疾病……第93页/共111页糖尿病酮症酸中毒（DKA）分类轻度：仅有酮症而无酸中毒（糖尿病酮症）中度：除酮症外，还有轻至中度酸中毒（DKA）重度：酸中毒伴意识障碍（DKA昏迷）或虽无意识障碍，但二氧化碳结合力低于10mmol/L主要症状多尿、烦渴多饮和乏力症状加重;体重下降；疲乏无力；视力模糊；呼吸深大；腹痛、恶心、呕吐；小腿肌肉痉挛实验室检查血糖明显升高（16.7~33.3mmol/L）；代谢性酸中毒；尿糖、尿酮阳性或强阳性；血酮体增高（>4.8mmol/L）94第94页/共111页酮症酸中毒的诱因1型糖尿病有发生DKA的倾向，2型糖尿病亦可发生常见的诱因急性感染胰岛素不适当减量或突然中断治疗饮食不当胃肠疾病、脑卒中、心肌梗死、创伤、手术、妊娠、分娩精神刺激等95第95页/共111页酮症酸中毒的治疗方案对单有酮症者，仅需补充液体和胰岛素治疗，持续到酮体消失补液：补液速度应先快后慢根据血压、心率、