第四章医药企业新产品开发管理

第一节产品生命周期与产品开发战略产品与新产品的概念1、产品与医药产品的概念2、新产品的概念第一页，共32页。产品生命周期理论1、产品生命周期理论的发展2、产品生命周期的概念3、产品生命周期各阶段的特点4、产品生命曲线的其他形式5、产品生命周期理论的重要意义第二页，共32页。新产品开发战略1、新产品开发战略的概念2、新产品开发战略的类型第三页，共32页。第二节医药企业药物研究与开发的程序1、新药的概念和分类根据《药品管理法》以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，不属于新药，但药品注册按照新药申请的程序申报。第四页，共32页。化学药品注册分类

1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。

第五页，共32页。注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。新药经申请、检验、审评、生产现场检查合格后，由国家食品药品监督管理局（SFDA）审核发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。新药注册第六页，共32页。中国新药研发注册流程全解读

新药申请的时间从研发到生产上市，则需要更长的时间才能获批上市，而这几年的医药市场瞬息万变，各种不确定因素非常之大，因此可以说，新药研发是一项开发周期长、资金投入大、不可预测因素多的系统工程，具有较高的风险性。

例如,2013年中国十大重磅处方药之富马酸卢帕他定片，为3.1类新药.2005年申报临床（受理号：CXHL0502449）2006年11月获临床批文，临床后于2009年申报生产（受理号：CXHS0900311）2013年5月获生产批件（批准文号：国药准字H20130047）该过程历经大约7-8年，这还不包括前期的临床前研究工作时间。

小贴士：上述的受理号，C代表国内注册，Ｘ代表新药，H代表化药。L申请临床，S申请生产。CXHL0502449表示国内化药新药申请临床，05表示2005年申报临床，CXHS0900311表示09年国内化药新药申请生产。

小贴士：一个完整的批准文号由国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号所组成。

其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。国药准字有效期为5年。国药准字H20130047即化药2013。第七页，共32页。一般药品研发的大致流程及相应花费时间如下：

立项（4月）→临床前研究（9-24月）→CDE待批临床（大于1年）→临床试验→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月）

注：CDE国家食品药品监督管理局药品审评中心英文缩写，其职能主要对新药、仿制药、补充申请等进行审评。第八页，共32页。立项简单的说在确定开发某品种前，需要进行一系列市场调研工作，通过对市场，流行病学，技术，疗效和安全，知识产权，成品成本，国家政策，企业自身条件等方面的考察，来确定研发品种或治疗某类疾病药物上市后的市场潜力，从而选择适合本企业的品种。一般需要几个月时间来立项。立项决定了该品种的将来市场，因此立项至关重要。第九页，共32页。临床前研究：

一般品种的研发流程如下:小试产品→药效筛选→制备工艺优化数据→质量标准→中试放大→药理毒理→药剂工艺→稳定性实验→资料整理报批

由于这个过程需要稳定性试验，即使最简单的品种一般需要9个月研究过程，因此基本都需要12个月到24个月时间研究。该阶段可能影响时间的关键在于合成原料的工艺摸索或制剂处方摸索是否顺利。临床前研发，一定要研究透彻，不仅利于申报后尽可能少的发补资料甚至不发补，尽快获批，更有利于将来获批后顺利生产上市。

例如：盐酸莫西沙星其原研德国拜耳，2012年在国内的销售额达到15亿元，南京优科制药有限公司首仿获批。仟源制药的莫西沙星近期遭到通知补充资料。这意味着该药品的审评时间将延长，抢“二仿”的步伐也将放缓，而申报生产的企业多达数十家，因此该品种抢“二仿”的竞争也将更加激烈。第十页，共32页。CDE待批临床:根据药品注册管理办法相关规定,省局30日内完成资料的形式审查，注册现场核查等，但可能由于补充资料等等事宜，往往时间会超过30天。国家局CDE：新药临床试验：90日；获准进入特殊审批程序的品种：80日。（以上均为工作日）。

由于申报品种之多，CDE任务之重，一般申报资料送达CDE后，需排队待审，排队待审时间可短可长，笔者有个品种的申报资料2011年送CDE,今年才进入审评。因此说临床批件1年获批是最快的时间了，也许会2年，3年，各种情况都有。第十一页，共32页。临床试验半年基本指生物等效性试验，3年左右是根据各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验各种新药类别而进行的不同临床。临床试验，关键要找对药物临床研究机构，选择口碑好，经验丰富的临床机构，临床方案设计的好坏直接影响到是否获批。第十二页，共32页。CDE待批生产：药品注册管理办法中申报新药生产：150日；获准进入特殊审批程序的品种：120日。该时限为审评时限，也就是说进入CDE开始审评的时限，同CDE待批临床一样，需要排队待审。CDE审评结束后，送国家局审批，批准生产，获国药准字。因此说1年能批下来也是最快的时间了。第十三页，共32页。生产批件的转移：这个过程企业可控，主要是试生产，申报物价上市等，如需要进行GMP认证工作，基本6个月也能完成。第十四页，共32页。从以上研发流程不难看出,企业在申报新药时,在立项、临床前研究、临床试验等方面，主要难点在于技术研究和攻关，在一定程度上是可控的。而资料送国家局之后，从目前审批的时限以及众多报批企业的排队情况来看，漫长的等待期让企业备受煎熬。

因此，一个新药走完所有流程，怎么也得花7-8年的时间，还要投入巨大的人力财力并面临难以预估的风险，也只有实力并有战略眼光的企业愿意投入到新药研发上。第十五页，共32页。新药开发途径1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。如甘味药（人参、党参、黄芪）能补能缓，是因其大部分所含成份都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。2.从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。3.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。4.对于机体内在抗病物质（蛋白成分）利用DNA基因重组技术（即将DNA的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物）进行筛选。第十六页，共32页。新药研究临床前研究该阶段的主要内容为处方组成、工艺、药学、药剂学、药理、毒理学的研究。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收，分布及消除过程。临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应，在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验，目的在于保证用药安全。第十七页，共32页。临床研究

新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶段。首先应进行①安全性预测。可在少量自愿者（包括患者或正常人）进行，一般在10～30例正常成年志愿者观察新药耐受性、找出安全剂量。②有效性试验（100例）再选择有特异指征病人按随机分组，设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照（对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照）并尽量采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品）观察，同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。③较大范围的临床研究：受试验例数一般不少于300例。先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。最后一个阶段为④广泛的安全性，有效性考察：对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录，由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经药政部门的审批才能生产上市。

第十八页，共32页。售后调研

是指新药问市后进行的社会性考虑与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例），药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的评价。第十九页，共32页。二、新药研究开发的特点1、多学科协同配合2、费用和风险越来越大3、利润巨大4、新药联合开发趋势明显三、新药研究开发的程序四、我国药物研究与开发的现状与方向第二十页，共32页。第三节

医药产品知识产权保护

知识产权是指公民、法人或其他组织在科学技术和文学艺术等领域的智力创新成果和工商业领域的投资成果享有的法定权益。知识产权通常被归为无形资产范畴与动产、不动产并称人类财产的三大形态。药品知识产权是指一切与医药行业有关的发明创造或者智力劳动成果的财产权，是一种无形财产。第二十一页，共32页。1、专有性2、时间性3、无形性4、地域性药品知识产权的特征

第二十二页，共32页。医药知识产权保护手段一、法律保护手段1、专利2、商业秘密3、商标4、著作权5、植物新品种保护二、行政保护手段1、中药品种保护2、药品行政保护第二十三页，共32页。专利专利（patent)一词来源于拉丁语Litteraepatentes，意为公开的信件或公共文献，是中世纪的君主用来颁布某种特权的证明，后来指英国国王亲自签署的独占权利证书。专利是世界上最大的技术信息源，据实证统计分析，专利包含了世界科技技术信息的90%-95%。专利是国家按专利法授予申请人在一定时间内对其发明创造成果所享有的独占、使用和处分的权力，包括发明专利、实用新型专利及外观设计专利等。药品专利是指源于药品领域的发明创造，且转化为一种具有独占权的形态，是各国普遍采用的以独占市场为主要特征的谋求市场竞争有利地位的一种手段。通常包含：专利权（核心）；获得专利权的发明创造；专利文献第二十四页，共32页。对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案。技术含量最高，新产品及其制造方法，使用方法都可以申请发明专利。包括：新药物、新制备方法、药物新用途1、药品发明专利

第二十五页，共32页。2、实用新型专利

对产品的形状、构造或者其结合所提出的适于实用的新的技术方案。只要有一些技术改进就可以申请实用新型专利。但是，只有涉及产品构造，形状或其结合时，才可申请实用新型专利。第二十六页，共32页。3、外观设计专利

对产品的形状、图案或者其结合以及色彩与形状、图案的结合所作出的富有美感并适于工业应用的新设计如说明书、包装盒等。第二十七页，共32页。医药专利的特点1、必须公开发明；2、有时间限制，专利期满，谁都可以无偿使用；发明专利：20年实用新型和外观设计专利：10年3、地域性第二十八页，共32页。商业秘密

医药商业秘密：指在医药行业中，不为公众所知悉、能为权利人带来经济利益、具有实用性并经权利人采取保密措施的技术信息和经营信息。商业秘密权:是指商业秘密所有人对于其商业秘密所享有的不受非法侵犯的权利。第二十九页，共32页。商标商标是指