肝癌相关血小板减少评估和治疗

肝癌的流行病学原发性肝癌（PLC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率超过62.6万/年，死亡接近60万/年[1]；我国PLC的发病人数占全球的55%，肿瘤相关死亡次于肺癌，位于第二[1]；在所有PLC中，肝细胞癌（HCC）占90%[2-3][1]:原发性肝癌规范化治疗专家共识.2009[2]:中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范.2011[3]:NCCNFrameworkforResourceStratificationofNCCNGuidelines.HepatocellularCarcinomaandGallbladderCancers.Version2.2015第一页，共30页。甘肃最常见的10大肿瘤数据来自《2015年甘肃省肿瘤登记年报》第二页，共30页。血小板计数与肝癌治疗有密切关系治疗手段影响全身化疗严重血小板减少，是全身化疗的禁忌症[6]局部治疗严重血小板减少，是肝动脉介入治疗和局部消融治疗的禁忌症[3-5]外科治疗围手术期，血小板水平＞50×109/L[1-2][1]:中华医学会麻醉学分会.围手术期输血指南.2014[2]:AmericanAssociationof

BloodBanks.PlateletTransfusion:AClinicalPracticeGuidelineFromtheAABB.2014[3]:中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范.2011[4]:NCCNFrameworkforResourceStratificationofNCCNGuidelines:HepatocellularCarcinomaandGallbladderCancers;Version2.2015[5]:中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学写作委员组，中华医学会肝癌学分会.肝癌射频消融治疗规范的专家共识.2011[6]:中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识.2014[7]:GianniniEG.Reviewarticle:thrombocytopeniainchronicliverdiseaseandpharmacologictreatment[8]:GianniniEG.Reviewarticle:thrombocytopeniainchronicliverdiseaseandpharmacologictreatment肝癌患者发生严重血小板减少症（

thrombocytopenia,TCP）发生率为13.3%[7,8]第三页，共30页。肝癌发生TCP的原因[1]Yilmaz,B.,etal.(2014)."TheutilityofthrombopoietininpredictingliverfibrosisinchronichepatitisB."IntJClinExpMed7(5):1430-1434.[2]EdoardoGiannini.SerumthrombopoietinlevelsarelinkedtoliverfunctioninuntreatedpatientswithhepatitisCvirus-relatedchronichepatitis.JournalofHepatology37(2002)572-577[3]RiosR,SangroB,HerreroI,QuirogaJ,PrietoJ.Theroleofthrombopoietininthethrombocytopeniaofpatientswithlivercirrhosis.AmJGastroenterol2005;100:1311-1316TPO生成减少70%TPO来源于肝细胞，肝细胞病变致血小板生成素（TPO）生成不足[1-3]分布异常脾封存：血小板滞留于脾脾功能亢进，脾脏的破坏增加化疗药物造成的骨髓抑制，血小板生成减少药源性第四页，共30页。病因1：TPO生成不足确诊时，大多数HCC患者已达巴塞罗那分期（BCLC）中、晚期（85%）78%的HCC患者伴有肝脏基础疾病（乙肝和肝硬化为主）2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研肝癌患者的肝病背景BCLC分期情况TPO水平第五页，共30页。病因2：脾封存和破坏脾脏大小和血小板计数相反肝硬化脾大DjordjevićJVojnosanitPregl.2010Feb;67(2):166-9

血小板的脾脏封存和破坏第六页，共30页。病因3：化疗/分子靶向药物造成的骨髓抑制该研究共入组371例局部晚期或转移性肝细胞癌患者，随机接受FOLFOX-4联合方案或多柔比星治疗结果：FOLFOX4组的中位总生存时间(mOS)为6.47个月，中位无进展生存时间（mPFS）为2.93个月，客观有效率（RR）为8.15%；多柔比星组的mOS4.90个月，mPFS1.80个月和RR2.76%。该研究首次证明了系统化疗治疗肝癌安全有效，可以为晚期肝癌患者带来病情的局部控制和生存获益，且患者耐受性良好，不良反应易于控制。Randomized,Multicenter,Open-LabelStudyofOxaliplatinPlusFluorouracil/LeucovorinVersusDoxorubicinAsPalliativeChemotherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomaFromAsiaJournalofClinicalOncology,2013第七页，共30页。EACH研究：总ITT人群¾级血液系统不良反应第八页，共30页。发生率≥10%的不良反应索拉非尼治疗HCC耐受性良好，多为1/2级索拉非尼治疗HCC常见不良反应SHARP（％）ORIENTAL（％）索拉非尼安慰剂索拉非尼安慰剂（n=297）（n=302）（n=149）（n=75）AE级别全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有AE803552158229398手足皮肤反应21830451130腹泻39811226650脱发1402025010疲乏22416420381皮疹/脱皮16111020170高血压522119210厌食1403113030恶心11081111111BruixJetal.presentedat19thAPASLConference(2009)abstractPE260.(NCICTCAE3.0)第九页，共30页。血小板降低影响化疗进程1.Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137血小板减少是化疗药物的最为常见的毒性在影响化疗进程的因素中，血小板减少占了87%22%的化疗：出血，推迟或减少剂量30%的化疗：血小板减少症而，推迟或减少剂量（N=609，化疗周期>1200次）第十页，共30页。320名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加1.Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.肿瘤化疗所致小板减少症（CIT）发生率随着化疗周期数累加呈显著上升趋势发生比例增加！第十一页，共30页。CIT的基本概念CIT=ChemotherapyInducedThrombocytopenia肿瘤化疗所致血小板减少症通常发生于化疗后3至14天，最低点多在第14天部分患者最低点发生于第8天，或21天以后<50×109/L<20×109/L<10×109/L皮肤或黏膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查有自发性出血的高危险性有自发性出血的极高危险性中华肿瘤杂志，2014,876-878第十二页，共30页。原（始）巨核细胞髓细胞样干细胞巨核细胞血小板血小板生成受抑成熟分化受阻，畸变，过度凋亡。化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞增殖化疗药物导致的巨核细胞凋亡是CIT发生的关键ZeunerA,etal.CancerRes.2007,67(10)4767-73

OsadaMetal.ExpHematol.1999,27(1)131-8.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识.中华肿瘤杂志.2014,

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第十三页，共30页。TPO调控血小板生成的各个阶段干细胞增殖/分化巨核细胞胞浆成熟巨核细胞释放血小板诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖，增加巨核细胞的胞浆物，最终形成碎片，促进血小板的生成，释放血小板。第十四页，共30页。TPO能够降低巨核细胞凋亡率，提高存活率1.MizuhoOsada,etal.ExperimentalHematology27(1999)131–138不使用TPO，随着培养时间延长，巨核细胞存活率显著下降，凋亡率显著上升使用TPO，随着培养时间延长，巨核细胞存活率显著上升，巨核细胞凋亡率变化不大第十五页，共30页。TPO保护巨核细胞免受化疗药物损伤MO7e:人巨核细胞白血病细胞株：IC50:半抑制浓度，抑制一半细胞数所需要的药物浓度1.李自健，杨俊兰，焦顺昌等.军医进修学院学报2010年32（5）400020001600800卡铂浓度（μg/ml）使用TPO前后M07e细胞IC50（半数抑制浓度）比较卡铂浓度（μg/ml）第十六页，共30页。重组人血小板生成素（rh-TOP）国家1.1类新药与天然TPO(血小板生成素Thrombopoietin)高度类似诱导造血干细胞向巨核细胞分化，并刺激巨核细胞增殖，最终生成血小板第十七页，共30页。临床试验对我们的启发第十八页，共30页。病例纳入情况3个试验，共入组受试者276例Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，补充59例剔除5例，脱落42例符合方案（per-protocol，PP）数据集：230例所有患者均经组织学或细胞学证实为实体恶性肿瘤试验设计：随机交叉自身对照试验接受rhTPO用药的试验周期定义为用药周期，未用rhTPO的周期定义为空白对照周期试验期间的化疗方案和剂量均维持不变中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第十九页，共30页。疗效评价指标主要疗效指标：化疗后PLT最低值次要疗效指标：末次随访时与基线的差值化疗后PLT最低值与最高值的差值PLT达达最低值的时间PLT输注的比例中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第二十页，共30页。rhTPO显著降低血小板最低水平意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（纳入符合方案pre-protocol，PP）均显示出非常显著的一致性变化ITT集*P=0.002(109/L)PP集*P=0.005中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第二十一页，共30页。rhTPO可显著升高血小板最高-最低差值P=0.000*P=0.000×109L×109L*P=0.000中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第二十二页，共30页。rhTPO显著缩短血小板达最低值的时间（d）*P=0.002*P=0.000PP集ITT集中位数：11vs.14d中位数：11vs14d中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第二十三页，共30页。rhTPO可显著减少血小板输注比例降低血小板输注比例在PLT低于50×109/L患者中更为显著*P=0.017P=0.0082中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第二十四页，共30页。rhTPO的安全性用药周期和对照周期用药前后：血红蛋白含量和白细胞计数的变化、肝肾功能、凝血功能差异均无统计学意义（P＞0.05）药物相关不良事件：11/276例次（3.99%），均在停药观察或对症处理后症状减轻或消失发热6例（Ⅲ度2例，Ⅱ度4例）寒战2例（Ⅱ度）头晕1例（Ⅰ~Ⅱ度）呕吐1例（Ⅲ度）白细胞升高1例严重不良事件：2例1例卵巢癌患者，于对照周期死亡，未应用rhTPO1例NHL-T患者，于用药周期发生Ⅰ型呼吸衰竭，提前退出本研究研究者均判定其与rhTPO用药无关中国肿瘤生物治疗杂志，2013年12月，20(6):645-653第二十五页，共30页。CIT诊疗中国专家共识

共识一：CIT的诊断与评估PLT<100×109/L病情评估血小板减少严重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血严重程度有出血症状无出血症状血液学检查非化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少症专家共识2根据病因进行治疗中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)[J].中华肿瘤杂志,2014,36(11):876-879第二十六页，共30页。共识二：CIT的治疗使用rhTPO/rhIL-11输注血小板输注血小板+rhTPO是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L预防性输注血小板输注血小板+rhTPO密切观察血小板及出血情况注：1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rh