第七章抗肿瘤药

肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和化学治疗（化疗）抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述1第一页，共67页。按作用原理（作用靶点）分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物如某些天然成分:紫杉醇分类：按化学结构或来源分：生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤抗生素2第二页，共67页。第一节生物烷化剂生物烷化剂，是一类能形成碳正离子或其他亲电性活性基团的化合物，直接作用于DNA，破坏其结构和功能，从而抑制迅速增殖的恶性肿瘤细胞的生长，有时甚至能消除肿瘤细胞。但是由于选择性差，对正常细胞也有影响，所以此类药物一般毒性较大。为一类使用最早的抗肿瘤药3第三页，共67页。不良反应生物烷化剂属于细胞毒类药物选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发等。具有耐药性4第四页，共67页。生物烷化剂包括：氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯类及多元醇衍生物亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类5第五页，共67页。发展该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)是一种毒气后来动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效。但对人的毒性太大于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物6第六页，共67页。

一、氮芥类氮芥类药物是双β-氯乙胺类化合物烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的功能是改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提高抗肿瘤活性，降低毒性。将S原子改为N原子，降低脂溶性，得到氮芥类烷化剂。7第七页，共67页。根据载体R的不同，氮芥类药物又可分为：①脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；③氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；④杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；⑤甾体氮芥，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。8第八页，共67页。1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧化氮芥两者对肿瘤细胞选择性差，毒性大。9第九页，共67页。盐酸氮芥N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐

本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效．故其注射剂应调pH为3.0～5.0，且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀10第十页，共67页。本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。盐酸氮芥11第十一页，共67页。2、芳香氮芥苯氮芥芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关12第十二页，共67页。芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关n=3当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐，在体内迅速转变为游离的苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。13第十三页，共67页。3、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥14第十四页，共67页。美法仑溶肉瘤素引入氨基酸，以期达到靶向作用；用于临床手术后联合用药的口服用药，对卵巢癌、乳房癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。但其选择性仍不高。15第十五页，共67页。N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的2、适应症与溶肉瘤素基本相同，尤其对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低16第十六页，共67页。烷基化部分:氮芥载体部分：甲酰化的苯丙氨酸氮甲临床用途对精原细胞瘤的疗效较为显著对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效可口服17第十七页，共67页。抗瘤新芥：对癌性胸水、肺癌、乳腺癌和绒癌等有效，但毒性较大。18第十八页，共67页。乌拉莫司汀多潘氟多潘4、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体19第十九页，共67页。嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶20第二十页，共67页。为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性，运用前药原理设计化合物，得到环磷酰胺。环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺酯类药物环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺21第二十一页，共67页。环磷酰胺P－[N,N-双(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物又名：癌得星131-氧-3-氮-2-磷杂环己烷N,N-双(β-氯乙基)氨基内磷酰胺基水合物结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯22第二十二页，共67页。理化性质一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解稳定性水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用23第二十三页，共67页。体内代谢：环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用前药活化的部位在肝脏临床用途本品的抗瘤谱较广主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关24第二十四页，共67页。5、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)25第二十五页，共67页。三乙嘧胺六甲嘧胺氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。二、乙撑亚胺类乙撑亚胺26第二十六页，共67页。噻替哌由于含有提交较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，必须通过静脉注射给药。进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快会被肝P450酶系代谢生成替哌，而发挥作用。所以噻替哌是替哌的前药。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注入膀胱，此时效果最好。替哌（主要用于治疗白血病）噻替哌（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）27第二十七页，共67页。亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。在体内转化为氢醌后产生活性28第二十八页，共67页。三、磺酸酯类及多元醇衍生物29第二十九页，共67页。作用方式：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA中的鸟嘌呤（氨基部分）产生交联，起细胞毒作用白消安：1,4-丁二醇二甲磺酸酯又叫马利兰甲基磺酸酯具有很强的烷基化性能，具有1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，其中活性最强的就是具有四个次甲基的白消安。30第三十页，共67页。二溴甘露醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强3倍）环氧乙烷可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用卤代多元醇在体内代谢转化为烷化能力很强的环氧化合物二起到抗肿瘤作用。31第三十一页，共67页。甲基亚硝脲该类药物是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂，通过形成异氰酸酯抑制DNA的修复。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤。四、亚硝基脲类32第三十二页，共67页。卡莫司汀:含有脲基团，每个N原子上各有一个氯乙基，为亲脂性基团，易通过血脑屏障进入脑脊液中，适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤。洛莫司汀：环己基取代一个氯乙基，脂溶性下降，对中枢作用下降。甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀（毒性较小）33第三十三页，共67页。链托佐星（对骨髓较少毒性）氯脲霉素（对骨髓较少毒性）为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物1、这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物2、主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制特点：34第三十四页，共67页。第二节抗代谢物干扰DNA合成的药物35第三十五页，共67页。概述抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于DNA合成期。36第三十六页，共67页。

抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物37第三十七页，共67页。38第三十八页，共67页。1、尿嘧啶类抗代谢物试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用生物电子等排的概念，用卤素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。一、嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶39第三十九页，共67页。氟尿嘧啶的特点1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤谱比较广。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物40第四十页，共67页。常见的1,3取代物5、5-FU的衍生物3、5-FU的毒性大，特别是骨髓抑制4、5-FU的稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定是5-FU的前药，作用特点和适应症同5-FU，但毒性更低。41第四十一页，共67页。卡莫氟：也是5-FU的前药，对结肠癌和直肠癌的疗效较好。去氧氟尿苷：在体内经嘧啶核苷磷酸化酶作用转化成5-FU。嘧啶核苷磷酸化酶在肿瘤细胞中的含量比正常细胞高，所以对肿瘤细胞具有选择性，且释放5-FU速度快，主要用于胃癌、直肠癌、乳腺癌等。42第四十二页，共67页。胞嘧啶盐酸阿糖胞苷特点：1、以胞苷形式参与抗代谢2、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖2、胞嘧啶类抗代谢物盐酸阿糖胞苷:是嘧啶核苷拮抗剂，临床用药治疗急性白血病，对急性粒细胞白血病效果较显著。43第四十三页，共67页。环胞苷是阿糖胞苷的前体药物，在体内代谢较慢，作用时间较长，副作用较轻，临床用药治疗各种类型的急性白血病，也用于治疗单疱病毒性角膜炎和虹膜炎。44第四十四页，共67页。二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，最早用于抗肿瘤的次黄嘌呤衍生物是巯嘌呤。45第四十五页，共67页。腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤

巯嘌呤（6-MP）磺巯嘌呤钠（溶癌呤）

硫鸟嘌呤

8-氮杂鸟嘌呤46第四十六页，共67页。2-氨基-4-羟喋啶对氨基苯甲酸L（+）谷氨酸叶酸叶酸是核酸生物合成的代谢物，临床用于抗贫血药。叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨基蝶呤和甲氨蝶呤。三、叶酸类抗代谢物47第四十七页，共67页。氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂48第四十八页，共67页。1、二氢叶酸还原酶抑制剂2、MTX的结合力比二氢叶酸强1000倍3、治疗急性白血病等甲氨蝶呤MTX49第四十九页，共67页。三甲曲沙：与甲氨蝶呤相似，为二氢叶酸还原酶抑制剂，临床用于治疗非小细胞性支气管癌、乳腺癌、急性白血病和头颈部肿瘤等。50第五十页，共67页。第四节抗肿瘤天然药物一、抗肿瘤抗生素1.多肽类抗生素放线菌D（更生霉素）由链霉菌产生的、可与DNA结合，阻挡RNA聚合酶的移动，抑制RNA合成的一种抗生物素。是由L-苏氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基缬氨酸组成的两个多肽酯环与母核3-氨基-1,8-二甲基-2-吩噁嗪酮-4,5-二甲酸通过羧基相连。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有明显效果。直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板。51第五十一页，共67页。2.醌类抗生素：丝裂霉素C（自力霉素）：是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素，对多种癌症有抗癌作用，作用机制为使细胞的DNA解聚，同时阻碍DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。细胞周期非特异性药物是指某些抗肿瘤药不止对增殖期的细胞敏感，对静止期的细胞也有杀灭作用。本品为细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤谱较广，作用迅速，但治疗指数不高，毒性较大。临床适用于消化道癌，如胃癌、肠癌、肝癌及胰腺癌等，疗效较好。对肺癌、乳腺癌、宫颈癌及绒毛膜上皮癌等也有效，还课用于恶性淋巴瘤、癌性胸腹腔积液等。52第五十二页，共67页。另还有阿霉素、柔红霉素（正定霉素）和表柔比星等是蒽醌类药物的代表，都属于苷类抗生素。阿霉素是柔红霉素的C-14位羟基取代物，其抗瘤谱很广，出用于白血病外，还用于治疗乳房、肺、甲状腺和卵巢等实体瘤及软组织瘤。柔红霉素是治疗急性淋巴白血病和骨髓性白血病的重要药物。表柔比星和阿霉素的抗癌作用相似，但具有分布在心脏的浓度低和排泄快等特点，所以骨髓抑制和心脏毒性都较轻。53第五十三页，共67页。阿霉素柔红霉素表柔比星作用于TopoⅡ的药物（抗肿瘤抗生素）54第五十四页，共67页。佐柔比星55第五十五页，共67页。米托蒽醌米托蒽醌抗肿瘤活性比阿霉素强5倍，其心脏毒性和非血药毒性比阿霉素低很多，易为病人所耐受，可与许多常用抗肿瘤药合用。56第五十六页，共67页。长春碱长春新碱去乙酰长春酰胺（长春地辛）二、抗肿瘤生物碱1.长春花生物碱结构特点：2个二氢吲哚环，其N原子碱性均很弱；含有9个不对称中心。57第五十七页，共67页。长春花生物碱：从夹竹桃类植物长春花全草中提取出来的生物碱。其中长春碱和长春新碱对淋巴白血病有较好的治疗效果。长春地辛的抗肿瘤活性远优于长春碱和长春新碱，毒性也小。该类药物作用于细胞增殖周期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，主要用于治疗恶性淋巴肿瘤、急性淋巴细胞白血病及绒毛膜细胞癌。58第五十八页，共67页。主要有三尖杉碱，其本身抗肿瘤作用不明显，但其酯类衍生物如三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对小鼠白血病和小鼠淋巴白血病都有显著的抑制作用。临床主要用于各种白血病及恶性淋巴瘤，疗效较为显著。2.三尖杉生物碱59第五十九页，共67页。3.喜树生物碱喜树含有多种生物碱，主要有喜树碱和羟基喜树碱、甲氧基喜树碱等，对消化系统肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌等有效，对白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌也有一定作用。特点：毒性大，水溶性小喜树碱羟基喜树碱甲氧基喜树碱具有内酯结构，含喹啉环、吡咯环、吡啶酮环。天然品为S-右旋体。60第六十页，共67页。4.鬼臼生物碱鬼臼毒素是喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中的主要生物碱，是一种有效的抗肿瘤成分，由于反应严重不能用于临床。但经结构修饰后得到：鬼臼酰乙基肼（临床用于治疗宫颈癌、皮肤癌和阴茎乳状瘤等）托泊甙（对单核细胞白血病有效，完全缓解率也高，对小细胞肺癌也有显著疗效，为小细胞肺癌化疗的首选药物）替尼泊甙（脂溶性高，可通过血脑屏障，为脑瘤首选药物）61第六十一页，共67页。在微管蛋白上有一个结合位点的药物

秋水仙碱作用于聚合状态微管的药物

紫杉醇紫杉醇含有紫杉烷骨架的二萜化合物，共有12个手性碳原子。62第六十二页，共67页。第五节抗肿瘤金属络合物

顺铂碳铂异丙铂直接作用于DNA的药物63第六十三页，共67页。关于顺铂（顺式二氯二氨合铂）1、顺式有效，反式无效2、170度时转化为反式，270度分解为金属铂3、顺铂的水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式4、用于膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。但严重肾毒性，常见恶心、呕吐以致腹泻。64第六