药品不良反应监测与药物警戒

关于药品不良反应监测与药物警戒第一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(一)药品不良反应(adversedrugreaction,ADR)ADR定义(WHO国际药物监测合作中心)：正常剂量的药品用于人体作为预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应ADR定义(我国《药品不良反应报告和监测管理办法》)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，但不包括药物过量、药物滥用、不依从性、用药差错、治疗失败的情况药品不良反应是药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应第1节药品不良反应的基本概念和分类一、药品不良反应的基本概念第二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三严重药品不良反应：指因使用药品引起以下损害情形之一的反应①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不治疗可能出现上述所列情况的新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理第三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(二)药品不良事件(adversedrugevent,ADE)ADE定义(我国GCP)：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系ADE定义(国际协调会议(ICH)GCP)：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，不一定要与治疗有因果关系不良事件可以是与使用(研究)药物在时间上相关的任何不利的和非意求的征兆(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，而不管其是否与药物有关ADE包括药品标准缺陷、药品质量问题、ADR、用药失误(medicationerror)和药物滥用(drugabuse)等,可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象第四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三药品不良事件和药品不良反应含义不同：ADR是指因果关系已确定的反应，而ADE是指因果关系尚未确定的反应；涉及范围不同药品群体不良事件：指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或威胁，需要予以紧急处置的事件同一药品：指同一药品生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品ADEADR第五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(三)药品不良反应信号：指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。与ADE比较相同点：因果关系有待确定不同点：有可能确定为药品不良反应，但有待个例报告积累与分析定义(WHO)：未知的或尚未完全证明的药品(医疗产品)与不良事件可能有因果关系的报告信息基于既往发生过的药品不良事件报告，以揭示药品使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种关系。通常需要1个以上的报告，并依赖于事件的严重程度和信息的质量信号形成假说供一步研究，并使药品不良反应得到早期预警产生信号是药品不良反应监测工作的一项基本任务第六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三1．根据不良反应与药物剂量有无关系分类(ABC法)(1)A型(augmented)不良反应：指由于药品的药理作用增强而引起的不良反应，轻重程度与用药剂量有关，也称与药物剂量有关的药品不良反应是药物药理学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用通常可在动物毒理学研究中发现，可预测人体可能发生某些不良反应停药或减量后症状可减轻或消失，发生率较高而死亡率较低包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合征二、药品不良反应的分类(一)ADR的传统分类第七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(2)B型(bizarre)不良反应:指与药品本身药理作用无关的异常反应。难以预测在具体病人身上是否会出现，一般与用药剂量无关，也称与药物剂量无关的药品不良反应发生率低(<5％)，死亡率较高常规毒理学筛选不能发现，时间关系明确B型反应由病人的敏感性增高所引起，表现为对药品反应发生质的改变。又分为:遗传药理学不良反应(又称特应性-特异质反应，idiosyncrasy)药物变态反应(即过敏反应)由于基因遗传原因而造成的药物不良反应，是遗传药理学(pharmacogenetics,也称“药物遗传学”)的重要内容大多数具有遗传药理学基础的反应只有在病人接触药物后才能发现，在首次用药时难以预防之如慢乙酰化者，肝脏NAT2活性低，异烟肼被代谢减慢第八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三表12-1A型不良反应和B型不良反应特点比较

A型不良反应B型过敏反应B型特异质反应剂量高

低/正常正常持续时间短不定不定遗传性否可能肯定代谢酶功能正常正常缺陷皮试-+-肝功能？正常正常家族性无无显著种族性无无有动物实验易难难可预见性可不可不可发生率高低低死亡率低高高肝肾功能障碍毒性增加不影响不一定预防调整剂量避免用药避免用药治疗调整剂量停止用药停止用药第九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(3)C型(chronic)不良反应:指A型和B型反应之外的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，难以预测特点背景发生率高，用药史复杂难以用实验重复发生机制不清如非那西丁和间质型肾炎抗疟药和视觉毒性有些则与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化有关药物不良反应的分类是防治不良反应的基础第十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三1.副作用(sideeffect)：指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用，是药物固有的药理学作用产生的，一般较轻微，多为一过性的可逆性的功能变化，伴随治疗作用同时出现(或者说：指在治疗剂量时产生的与药物治疗目的无关的药理学作用所引起的反应，它是药物固有的药理学作用)因药物作用器官选择性低，即作用广泛的药物副作用可能会多当治疗利用其中的一个药理作用时，其他作用即称为副作用随着治疗目的不同，副作用也可以转化为治疗作用，如阿托品(二)根据药品不良反应的性质分类第十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三2毒性作用(toxiceffect)：由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，治疗量时造成某种功能或器质性损害，多为药理作用的增强，但通常是剂量过大或用药时间过长在体内蓄积过多时对机体产生的有害作用药理作用较强，治疗量与中毒量接近者，肝肾功能不良，老人、儿童，易发生毒性反应；对药品的作用过于敏感或肝肾功能不正常，常规治疗剂量范围即出现症状减少剂量或延长给药间隔时间可防止毒性反应的发生有意或无意的过量服用药品而产生毒性作用不属于ADR毒性作用在性质、程度上均不同于副作用，且危害较大过度作用(excessiveeffect):指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符毒性反应可表现为急性毒性和慢性毒性急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统慢性毒性多发生在肝、肾、骨髓、血液和内分泌系统第十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三3后遗效应(residualeffect)：指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应遗留时间可长可短、危害轻重不一巴比妥类催眠药引起的次晨宿醉现象长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退在数月内难以恢复4首剂效应指一些患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应5继发反应：由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。并非药品本身的效应，而是药品主要作用的间接结果一般不发生于首次用药，停止给药反应可消失广谱抗生素长期应用使肠道菌群失调导致二重感染(superinfection)噻嗪类所致低血钾引起对强心苷不耐受青霉素所致赫氏反应

第十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三6.变态反应(allergicreaction)：也称过敏反应(hypersensitivereaction)，是机体因事先致敏而对再次使用某药或结构与之相似的药物发生的不正常的免疫反应。药物或其在体内的代谢物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞所造成的组织损伤或生理功能紊乱常见于过敏体质病人，一般不发生于首次用药者，不易预测严重程度变异很大与剂量无线性关系，治疗量或极少量均可发生反应性质与药物的原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效症状复杂，停药后逐渐消失，再用药时可能再发结构相似的药物易发生交叉过敏反应致敏物质包括药物本身或其代谢物或药剂中的杂质用药前应做皮肤过敏试验，皮试阳性或有过敏史者禁用常见皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等第十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三7.特异质反应(idiosyncraticreaction)：也称特异反应性(idiosyncrasy)，是因先天性遗传异常，如遗传性药物代谢(如机体缺乏某种酶，使药物代谢受阻)或反应变异的个体用药后，对低剂量药物有极高的敏感性(与药物固有的药理作用基本一致，严重程度与用药剂量有关，药理性拮抗药解救可能有效)，或者对大剂量药物极不敏感（与药理作用无关）G-6-PD缺损者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血维生素K环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受第十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三8.依赖性(dependence)：反复(周期性或连续性)使用具有精神活性的药物所引起的心理上或生理上或兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的连续或定期用药的行为及其他反应发生或不发生耐受性；对一种以上药物产生耐受性；兼有精神和生理依赖性精神(心理)依赖性指反复应用某一药物停药后产生强烈要求继续服药的心理，以达到精神上的欣快身体(生理)依赖性指反复用药造成一种适应状态，停药后引起生理功能的障碍，发生戒断综合征引起依赖性的药物主要是麻醉药品(如阿片类、可卡因类、大麻)和精神药品(镇静催眠药、中枢兴奋药、致幻药)第十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三9停药综合征机体对长期使用的一些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致疾病或临床症状的一系列反跳、回升或加剧，也称撤药反应如停用抗高血压药出现血压反跳第十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三10.特殊毒性：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物与遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果致癌作用：指化学物质诱发恶性肿瘤的作用，人类恶性肿瘤80%-85%为化学物质所致；有些药物长期服用后，可导致机体器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤发生较迟，经数年至数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关表现可能与非药源性疾病相似，早期不易发现，很难将其与引起的药物联系起来，发生率较低应大量、长期监测第十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用，可导致胎儿死亡、婴儿出现机体功能或结构异常畸胎的发生取决于遗传因素和胚胎组织解除致畸原的数量和时间等多方面因素，以及遗传因素和致畸原等危险因素相互作用的结果妊娠的第3-8周(器官形成期)是药物致畸作用的敏感期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，表现为结构畸形伴随胚胎死亡和自发性流产药源性先天性畸形约占整个先天性畸形的1%，避免用药自然发生率，因果关系判断困难，通过估计危险度指导临床用药致畸作用和跨胎盘致癌可遗传，如己烯雌酚，致畸作用比致突变作用更复杂第十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三致突变作用：药物可引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变(突变),实验室结论，可能是致畸、致癌的原因，仅有参考价值生殖细胞(精子或卵子)的突变可导致遗传性缺损，该缺损可见于第一代子代；也可为隐性性状，至第二代出现缺损，需多年后才被发现，常难找到致病药物体细胞(即非生殖细胞)的突变，可使这些组织细胞变异而发生恶性肿瘤，90%的已知致突变物有致癌性，如骨骼细胞的突变可导致白血病有致突变作用的药物如抗癌药烷化剂、咖啡因药物流行病学研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，可发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应第二十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三A-H和U等九类1.A类反应(augmentedreaction,扩大反应)最常见，是药物对人体呈剂量相关的反应，常由药动学和药效学因素决定，可据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，仅在用该制剂时发生，停药或减量时可部分或完全改善2.B类反应(bugsreaction,过度反应或微生物反应)由促进某些微生物生长引起的不良反应，其直接和主要的药理作用是针对微生物而非人体，可预知，如糖→龋齿；抗生素→肠道内耐药菌群过度生长；广谱抗生素→鹅口疮但药物致免疫抑制而产生的感染不属此类

(三)基于机制的药品不良反应分类第二十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三3.C类反应(chemicalreaction,化学反应)取决于药物或赋形剂的化学性质(而非药理作用)，以化学刺激为基本形式，以致多数患者使用某制剂时出现相似的反应，其严重程度与所用药物的浓度(而非剂量)有关，可据该药的理化特性预知，如药物外渗反应、静脉炎、注射部位疼痛等4.D类反应(deliveryreaction,给药反应)因药物特定的给药方式而引起，依赖于剂型的物理性质和/或给药方式(而非制剂成分的化学或药理性质)，改变给药方式可使D类不良反应停止，如植入药物周围的炎症或纤维化第二十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三5.E类反应(exitreaction,撤药反应)是生理依赖的表现，只发生在停止给药或剂量突然减小后，该药再次使用时可使症状得到改善，多与给药时程(而不是与剂量)有关，如阿片类、苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、可乐定6.F类反应(familialreaction,家族性反应)有家族性，仅发生在那些由遗传因子决定代谢障碍的敏感个体中，如苯丙酮酸尿症、G6PD缺乏症和镰状细胞贫血；不可与人体对某些药物代谢能力的正常差异而发生的反应相混淆7.G类反应(genotoxicityreaction,基因毒性反应)一些药物能损伤基因，出现致癌、致畸等不良反应，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些(并非全部)致畸物在胎儿期即可导致遗传物质受损第二十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三8.H类反应(hypersensitivityreaction,过敏反应)药物或其在体内的代谢物作为抗原刺激机体而引起的不正常的免疫反应，发生率可能仅次于A类反应，类别很多，均涉及免疫应答的活化，非药理学所能预测，与用药剂量无关，停药可防治如过敏反应、过敏性皮疹、光变应性、急性血管性水肿9.U类反应(unclassifiedreaction,未分类反应)机制不明，如药源性味觉异常、辛伐他汀的肌肉反应、吸入性麻醉药的恶心呕吐等基于机制的不良反应分类系统，可找到共同的预防和治疗措施任何分类方法的准确性和实用性都受到对所涉及机制的认识程度的限制第二十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三药品不良反应是所用药物特有的性质和病人的某种决定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状之间的相互作用的结果三种形式：主要决定于药物(理化性质、剂型、剂量、给药速率和途径)主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异)与两者都有关系的不良反应三、药品不良反应发生的原因第二十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三1．药理作用

药品不良反应主要由药物自身的药理活性所决定药理作用缺乏高度的选择性，在实现治疗目的过程中，对一些无关的系统、脏器和功能也产生影响甚至毒害作用，如抗癌药药物应用一段时间后，由于其药理作用导致一些不良反应，如长期大剂量使用糖皮质激素药物本身独有的不良反应2.药物杂质

生产过程中残留的一部分中间产物；储存过程中有效成分分解生成的有毒物质；胶囊染料3.制剂工艺影响药物的吸收速率，将苯妥英钠的赋形剂碳酸钙改为乳糖，可增加吸收率20%-30%；附加剂(药物生产过程中加入的稳定剂、赋形剂、着色剂)及内包装材料(一)药物方面的因素第二十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三4.药物的剂量、剂型和给药途径

药物只有在一定的剂量下才发挥其特定的疗效，剂量过大不良反应发生率增高；将药物生产成不同的剂型其生物利用度不同，发生不良反应的可能性亦异5.药物的质量同一种药物，因生产厂家、制剂技术、杂质去除率等差别，不良反应的发生率也不同如氯贝丁酯中的对氯苯酚引起皮炎、氨苄西林中的蛋白质产生药疹6.服药的时间通常连续用药的时间越长，发生不良反应的可能性越大；不同时辰用相同剂量药物因药动学和药效学差异使不良反应的发生率不同第二十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三7.药物相互作用药物相互作用导致不良反应亦称药物不良相互作用，是影响药品不良反应发生的一个重要因素，这种不良反应是单独应用一种药物时所没有的，或者不能再用单独应用一种药物来解释多种药物同时使用可增加不良反应的发生，特别是代谢途径或作用部位相同的药物合用时药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升高，约6.9%不良反应由药物相互作用引起第二十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三8．立体异构(手性)药物一些药物是由右旋d(+)-或R-对映体与左旋l(-)-或S-对映体组成的混合物，即消旋体一些消旋体的两种对映体有不同的药动学过程和药理效应，不良反应也有差别如S-华法林比R-华法林在体内清除快，其抗凝作用是R-华法林的3倍以上与d-维拉帕米不同，l-维拉帕米是产生负性肌力和负性频率作用的主要对映体，但首关消除明显，静脉注射维拉帕米时的负性肌力和频率作用几乎是口服给药的2.5倍，易引起低血压、心动过速、心脏阻滞和心搏停止第二十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三1.种族和民族差别：一些药物的不良反应在不同种族或民族的用药者间存在差别如异烟肼的乙酰化代谢，欧美白种人为慢代谢(易诱发神经炎)，而中国人、日本人和爱斯基摩人为快代谢(引起药物性肝炎甚至肝坏死)2.性别：通常女性较敏感(保泰松、氯霉素)，但药物性皮炎，男>女；月经、妊娠、哺乳3.年龄：婴幼儿、儿童、老人对药物的敏感性高，易发生不良反应(二)机体方面的因素第三十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三4.个体差异不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这种因人而异的药物反应性称为个体差异，是正常的生物学差异现象药物代谢酶遗传多态性是造成个体差异的重要原因(1)对ADME过程的影响遗传因素对药物代谢的影响尤其显著，表现在药物代谢速率和代谢产物类型的个体差异，对经水解、氧化和乙酰化代谢的药物特别重要许多药物在使用同一剂量后，不同个体的血浆稳态浓度差别很大；代谢产物有药理作用和毒性作用第三十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(2)药效学异常胰岛素受体突变特别是有两种突变等位基因者对胰岛素的耐受性很高，每日需数千单位的外源性胰岛素遗传控制的药物不良反应：量性异常，由药物正常作用的过分反应引起，如闭角型青光眼者用阿托品可增高眼内压，肌性主动脉瓣下狭窄者用洋地黄可降低心输出量质性异常，由药物新的作用引起，如G6PD缺乏者使用氧化性药物引起溶血性贫血，遗传性恶性高热者用全身麻醉药(氟烷)和肌松药(琥珀胆碱)引起高热、肌强直、酸中毒第三十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(3)特异反应性(idiosyncrasy)环氧化物水解酶活性有显著的遗传性个体差异，淋巴细胞缺乏这种酶的个体不能使环氧化代谢产物解毒，而发生超敏反应综合征苯妥英的4-羟化代谢与CYP2C19活性有关，遗传性苯妥英4-羟化代谢缺陷者用药后易出现肝脏毒性第三十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三5.患者的病理状态能影响药品不良反应的临床表现和发生率脑膜炎和脑血管疾病，用药易诱发神经系统不良反应慢性支气管炎者，阿司匹林过敏反应发生率高免疫病理因素如过敏反应，药物性变态反应很复杂，反应类型取决于：药物疗程的次数和时间(应用次数越多，发生变态反应可能性越大；用药第1天和前2周内较多发生)；用药途径(血管外给药比口服较易发生)；并用免疫调节剂(如糖皮质激素)；原有的免疫性疾病；机体应激状态一个药物可通过多种类型的免疫反应引起病变，如青霉素疾病影响了药物的ADME过程，如抑郁症延缓胃排空肝、肾功能第三十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三肝脏疾患使主要经肝脏代谢而消除的药物的代谢降低，白蛋白减少及胆红素的影响使游离药物浓度增多肝硬化时利多卡因的代谢减低，引起CNS毒性；肝炎时，麦角类药物代谢障碍代谢过程紊乱可引起对某些药物的敏感性改变如肝硬化病人CNS对苯二氮卓类药物的敏感性增加，催眠药可引起深度睡眠，吗啡可促进昏迷肝硬化患者对氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂特别敏感，但对呋塞米、布美他尼、氨苯蝶啶的敏感性降低腹水时，不恰当的利尿可引起肝昏迷第三十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三肾脏疾患可降低主要经肾脏排泄的药物或活性代谢产物的清除，使血浆药物浓度升高；如白蛋白的量和质降低则进一步增加游离药物浓度胃肠水肿或尿毒症使口服药物吸收减少，F↓对药物的敏感性改变，如硝苯地平的最大效应与肾损伤程度呈正相关药物本身加重肾脏的损伤，尤其联合用药时常规剂量的地高辛可产生很高的血药浓度氨基苷类易致耳毒性，呋喃妥因致外周神经病第三十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三1.生活环境、生活习性、饮食习惯酒、烟、茶2.间接反应3.医师药师的职业道德药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药者本人产生的不良反应，如胎儿、哺乳的婴儿；孕早期使用可引起胎儿畸形，如反应停；孕妇使用己烯雌酚可引起其女儿或第三代女性在青春期发生阴道腺癌及免疫性疾病一些无害的药物如抗组胺药、地西泮类药、西咪替丁可罕见地使服药患者产生攻击行为、伤害他人一些药物局部使用可引起与之接触的第三者发生变态反应（三）其他因素第三十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程始于20世纪60年代初的“反应停事件”；1968年WHO制定“国际药品不良反应监测计划”，成立了WHO协作组，现名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”，简称乌普萨拉监测中心(UMC)，现有60多个会员国我国药品不良反应监测始于20世纪80年代，1998年正式加入UMC，2001年新修订《药品管理法》对药品不良反应报告制度作出明确规定，2004年由卫生部和SFDA共同颁布(2011年正式实施)《药品不良反应报告和监测管理办法》指出“国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应”第2节药品不良反应报告和监测第三十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(一)国家药品不良反应监测机构(二)省(区、市)药品不良反应监测机构(三)设区的市级以及县级药品不良反应监测机构一、药品不良反应报告和监测体系第三十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(一)个例药品不良反应(二)药品群体不良事件(三)境外发生的严重药品不良事件二、药品不良反应报告程序第四十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应三、药品不良反应报告范围第四十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三药物不良反应监测的作用临床试验能发现的多是剂量依赖性的急性不良反应，一些少见或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现在药物的研发和应用过程中更强调药效，而忽略了对药物不良反应的监测，以发现新的、特别是严重的药物不良反应和药源性疾病，如1961年“反应停”事件药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。如氯氮平(clozapine)引起的粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症迄今没有任何方法可以预测这些不良反应，只有在临床应用中达到一定数量的病人后才能被发现四、药品不良反应监测方法第四十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三指国家或地区通过设立专门的ADR登记处，成立有关ADR的专门委员会或监测中心，收集、整理及分析自愿呈报的ADR资料，并负责资料反馈用一份非常简单和容易填写的表格向ADR中心呈报ADR收集药品不良反应最经济的方法是药品安全监测的基石是目前被各国广泛采用的上市后监测手段(一)自愿呈报制度(spontaneousreportingsystem,SRS)第四十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三自愿呈报系统是一种自愿而有组织的报告系统，包括正式志愿呈报和非正式志愿呈报，监测范围广、时间长、监测早，可及早形成假说、使ADR得到早期警告，占极重要位置，经济，但漏报率高等第四十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三目的：对新上市药品进行主动监测，以弥补自愿报告制度的不足方法：收集新上市药品的若干处方，然后要求处方医生填写问卷，回答有关患者的一系列问题，包括任何新的诊断、任何原因的就医或住院、任何可疑的药物反应或任何需要记入病历的主诉等(二)

处方事件监测(prescriptioneventmonitoring,PEM)第四十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三指在一定的时间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的药品不良反应及药品利用情况进行详细记录，来探讨药品不良反应发生的规律在一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，进行病源性和药源性的监测，可采取重点医院监测和重点药物监测(三)

医院集中监测系统第四十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三运用流行病的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学即药物流行病学常用方法：如病例对照研究、队列研究可判断出药品和药品不良反应之间的关联强度，计算出药品不良反应的发生率(四)

药物流行病学调查第四十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三计算机监测通常指用计算机收集、贮存和处理与可疑药品不良反应有关的患者的临床信息、实验室检查、用药情况，或提出一些警告性的信号，再由专业人员对计算机筛选的药品不良事件进行分析、评价，最后确定是否为药品不良反应可提高ADR/ADE报告率记录联结通过一定方式将各种信息联结起来，可能发现与药物有关的事件，能监测大量人群，可能发现罕见的ADR记录应用指在一定范围通过记录使用研究药物的每个病人的所有相关资料提供没有偏性的抽样人群，了解ADR在不同人群的发生情况，计算ADR发生率(五)

计算机监测第四十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三1．时间相关性，指用药与不良反应的出现有无合理的时间关系这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后及用药期间；药源性疾病发生于用药之后，用药时间与发病时间的这种先后关系有诊断意义发病的潜伏期：A型反应决定于致病药物的药动学和药理作用特点。B型反应，可根据该药物的变态反应的特点或药物遗传学来判断其潜伏期第3节药品不良反应因果关系评定依据及评定方法

一、药品不良反应因果关系评定依据第四十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三2．文献合理性，指与现有资料(或生物学上的合理性)是否一致，即从其他相关文献中已知的观点看因果关系的合理性既往史，以前对该反应的结论性报告，即在动物试验或临床研究和应用中已经肯定过的反应，有诊断意义；否则要进行详细研究，以确定新发生或新发现的不良反应，寻找可能原因及药理学基础，以解释和确定其相关性只有来源于专业学术刊物或出版物的资料才有一定的可信度；不要单纯依赖说明书或大型教科书；不要只参照刊物最新发表的病例报告；文献资料较少的新药，可参考同类药物报道第五十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三3．撤药试验(dischallenge)和特异性治疗，在停止使用被怀疑的药物或者是用了特异性对抗药后可否改善，如是则二者间存在因果关系的可能性大未采取措施即改善，应考虑是否出现了耐受性采取措施后即改善，应区别措施的结果还是病理变化的结果采取措施后未改善，有些不良反应是不可逆的损害第五十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三4．再次用药结果，激惹现象(rechallenge)，再次使用被怀疑的药物后(包括皮试)这种不良反应又发生，停药再次消失，则二者间确实存在因果关系对于严重的不良反应，实施再暴露在伦理上不可再次用药应据药动学参数，待药物在体内完全消除后再进行同时中断两种使用的药物，再暴露其中一个药物如果再次用药没有出现以前相同症状，则根据是否能用现有理论来解释如能，则存在因果关系如不能，则怀疑或否定存在因果关系第五十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三5．影响因素甄别，与并用药物作用、患者病情进展和其他治疗措施相关询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的因素，如饮食因素、环境因素、实验室检查等排除诊断，是否有药物以外的可疑因素引起这种反应，如原疾病、原手术或诊断操作等造成的后果同时存在的其他药物所致，几种药物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，其他治疗方法的影响(放、化疗)，患者的心理作用第五十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三5．影响因素甄别，与并用药物作用、患者病情进展和其他治疗措施相关询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的因素，如饮食因素、环境因素、实验室检查等排除诊断，是否有药物以外的可疑因素引起这种反应，如原有疾病、原先手术或诊断操作等造成的后果同时存在的其他药物所致，几种药物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，其他治疗方法的影响(放、化疗)，患者的心理作用第五十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三6．以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7．药物剂量增加或降低时，反应是否也随之加重和改善8．应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生9．治疗药物监测(TDM)，从血液或其他体液内检测到可引起毒性的药物浓度是很重要的证据10．反应是否被任何客观证据证实第五十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三因果关系评价：最关键、最困难微观评价和宏观评价(一)微观评价：指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断常用Karch和Lasagna评定方法被视为基本准则因果关系的关联度(degreeofprobability)1．肯定(definite)①合理的时间顺序；②停药后反应停止；重新用药，反应再现；③符合被怀疑药品的不良反应；④从体液或组织内测得的药物浓度得到证实；⑤不能由病人的疾病所解释二、药品不良反应因果关系评定方法第五十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三2．很可能(propable)①合理的时间顺序；②符合药品已知的不良反应；③经停药证实，但未经再给药证实；④不能由所患疾病来解释3．可能(possible)①有合理的时间顺序；②与已知药品不良反应符合；③患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果4．可疑(conditional)①时间顺序合理；②与已知药品不良反应仅有一定的相符性；③不能以疾病来解释5．不可能不符合上述各项指标第五十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三肯定：时间顺序合理；停药后反应停止，或迅速减轻或好转；再次很可能可能可能无关待评价无法评价国家药品不良反应监察中心(1999年)肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价第五十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三贝叶斯(Bayes)不良反应法非规则方法计分推算法(Naranjo法)10项指标基本同上；是、否、不知道>=9分，肯定；5-8分，很可能；1-4分，可能<=0分，可疑第五十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三（二）宏观评价方法宏观评价，指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说；又称数据集中后评价，即收到一批同类报告后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措施等信号出现期:从不良反应潜伏到发现疑问信号加强期：数据积累加速，对药品不良反应监测有重要意义信号评价期：大量信号产生需对该产品采取相应措施的时期第六十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三描述性研究；分析性研究；实验性研究1.病例报告是单个病人暴露(expose)某种药物并产生某种ADR的报告2.病例系列(casereporsandcaseseries)是对曾暴露相同药物的一批病人的临床结果(某种ADR)进行评价和描述形成的报告二者对于形成药物安全信号是非常有用的，但通常均难以确定药物与ADR的因果关系，也不能定量评估ADR的发生率第4节药物流行病学在药品不良反应监测中的意义第六十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三3.安全趋势分析(analysisofseculartrends)：检查在出现某种ADR的病人中使用某种药物的趋势，推测使用该药物可能是导致ADR发生的原因，同时检查某种疾病(或结果)发生的趋势，推测这种结果是由所发生的ADR造成的，检查这两种趋势是否相符该方法对于快速提供支持或反对某种假设的证据是极有用的，但缺少有关个体的资料，难以控制其中的混淆因素，使结果容易被误解第六十二页，共八十二页，编辑于2023年，星期三4.病例对照研究(case-controlstudies)是一种回顾性研究，是将患有某种特殊疾病(怀疑由药物引起的ADR)的病例组与未患该疾病的对照组进行比较，找出两组先前药物暴露的差异，研究前者使用可疑药物的几率是否更高，可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果差异有显著性意义，说明ADR与可疑药物的相关成立优点：1)一次调查，可研究多种危险因素；2)所需研究对象较少，可较快进行，尤宜于罕见或潜伏期很长的ADR的研究；3)可利用已有资料，方法简便、快速、费用低缺点：难以找到相匹配的合适对照组；受记忆影响；资料遗漏第六十三页，共八十二页，编辑于2023年，星期三5.队列研究(cohortstudies)对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露该药物的人群中发生一种或多种ADR的频率进行比较所作的研究，可以是前瞻性的或回顾性的或二者兼有优点：1)可计算ADR的发生率，对发生ADR的危险程度进行精确的评估；2)可对多种ADR结果进行研究；3)可提供无偏差的药物暴露资料；4)病例选择偏差的可能性较病例对照研究少缺点：难以收集大量病例；成本较高；前瞻性队列研究需若干年才能完成；回顾性研究结果可能存在偏差第六十四页，共八十二页，编辑于2023年，星期三5.meta分析法(meta-analyses)是系统评估临床试验资料的一种极有用的方法，通常主要用于药物治疗疗效的评估，也可用于系统地研究药品不良反应该方法增加了在检测不同处理间差异的统计效率，但在检出发生的罕见事件方面仍显不足第六十五页，共八十二页，编辑于2023年，星期三第六十六页，共八十二页，编辑于2023年，星期三一、药源性疾病（drug-induceddisease）又称药物诱发性疾病，指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，由药物引起的人体组织器官发生功能性或器质性损害，出现生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生临床过程(症状、体征)的疾病，是药品不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果，是医源性疾病的主要组成部分包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应；由于超量、误服、错用及不正常用药引起的疾病但一般不包括药物过量导致的急性中毒第5节药品不良反应与药源性疾病第六十七页，共八十二页，编辑于2023年，星期三按病因学分类：A型和B型药品不良反应按病理学分类：功能性改变、器质性改变按量效关系分类：量效关系密切型(A型)、量效关系不密切型(B型)、长期用药治病型、药物后效应型按给药剂量及用药方法分类：与剂量有关的、与剂量无关的、与用药方法有关的(反跳现象、联合用药、给药途径及方法不当)按药理作用及致病机制分类：由药物的药理作用增强或毒副作用所致者、由药物的异常性和病人的异常性所致的意外特异性的、由药物相互作用所致的、由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病按发病的快慢或所累及的器官系统分类一、药源性疾病的分类第六十八页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(一)患者因素年龄：婴幼儿、老年人性别：男、女遗传：乙酰化代谢异常、G6PD缺陷、红细胞生化异常、其他异常遗传素质者基础疾病：如慢性肝、肾疾病过敏反应不良生活方式，如饮酒、吸烟等二、诱发药源性疾病的因素(二)药物因素与药理作用有关的因素：本身的作用、副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌、致畸、致突变药物相互作用因素：配伍变化、药动学相互作用、药效学相互作用药物制剂因素：溶剂、稳定剂、赋形剂、染色剂、降解产物、污染物等药物的使用：剂量过大、疗程过长、用药途径及配伍不当重复用药、忽视注意事项及禁忌症，如庆大霉素、顺铂第六十九页，共八十二页，编辑于2023年，星期三(一)药源性疾病的诊断1.追溯用药史认真仔细询问病情和用药史2.确定用药时间、用药剂量和临床症状发生的关系不同的药源性疾病其症状出现时间各异，如青霉素过敏性休克用药后数秒即出现，而药源性肝炎约见于用药后1个月多数情况下症状可随用药剂量增减而加重或减轻，也要注意特异质反应和过敏反应的症状与用药剂量无关系三、药源性疾病的诊断和治疗第七十页，共八十二页，编辑于2023年，星期三3.询问用药过敏史和家族史尤其是特异体质的患者甚至其家族成员4.排除药物以外的因素只有排除原发病、并发症、继发症、患者的营养状况及环境因素的影响后才能确诊为药源性疾病5.致病药物的确定从时间相关性、文献合理性、撤药结果、再次用药结果、影响因素甄别等方面考虑基本做法是根据用药顺序确定最可疑的致病药物，并停用最可疑药物或相互作用的药物，根据停药后的症状变化情况等予以确定第七十一页，共八十二页，编辑于2023年，星期三6.必要的实验室检查依据药源性疾病的临床特征检查：嗜酸性粒细胞计数、皮试、致敏药的免疫学检查、TDM或激发试验根据病情检查受损器官系统及其受损程度，如体格检查、器官系统功能检查、生化、心电图和影像学检查7.流行病学调查有些药源性疾病只能通过流行病学调查方能确诊如霍乱患者使用庆大霉素后出现急性肾衰，因使用庆大霉素的患者肾衰发病率是未用者