达比加群最新文献解读

NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状ESC老年患者抗栓治疗建议ESC房颤合并ACS抗栓治疗共识ESC电生理手术患者抗栓治疗建议NOAC抗凝活性监测达比加群拮抗剂研究第一页，共47页。VerheugtFWetal.Lancet.(2015)NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状第二页，共47页。NOAC在房颤卒中预防中的四大研究达比加群的RELY研究为两个剂量组110和150mgVerheugtFWetal.Lancet.(2015)第三页，共47页。NOAC预防卒中或全身性栓塞的疗效四种NOAC对比华法林预防卒中或全身性栓塞的疗效，至少与华法林相当（达比加群150mg和阿哌沙班优于华法林）。VerheugtFWetal.Lancet.(2015)第四页，共47页。NOAC大出血的风险NOAC大出血总体与华法林相当，但颅内出血显著降低。VerheugtFWetal.Lancet.(2015)第五页，共47页。4项新型口服抗凝药物大型3期随机研究中

亚洲人群获益显著卒中和全身性栓塞缺血性卒中出血性卒中心梗全因死亡大出血颅内出血胃肠道出血任何原因导致的出血获益更显著安全性更好Lip

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246-254第六页，共47页。4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，

获益更显著Lip

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246-254%%%%%第七页，共47页。4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，

安全性更好Lip

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246-254%%%%第八页，共47页。在亚洲房颤患者中，达比加群的疗效和安全性更出色

卒中/全身性栓塞缺血性卒中出血性卒中大出血颅内出血胃肠道出血总出血达比加群150

mgVVVVV-V达比加群

110

mg--VVV-V利伐沙班----V--阿哌沙班--VVV-V依度沙班

60

mg--VVV-V依度沙班

30

mg--VVV-VV：与华法林相比进一步显著下降-：与华法林相比无显著差异Lip

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246-254第九页，共47页。达比加群150mgBID是亚洲房颤患者中唯一较华法林显著降低卒中/SE风险的NOACLip

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246-254第十页，共47页。达比加群150mgBID在亚洲房颤患者中唯一较华法林显著降低缺血性卒中风险的NOACLip

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246-254第十一页，共47页。NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状ESC老年患者抗栓治疗建议ESC房颤合并ACS抗栓治疗共识ESC电生理手术患者抗栓治疗建议NOAC抗凝活性监测达比加群拮抗剂研究第十二页，共47页。ESC老年患者抗栓建议AndreottiFetal.EurHeartJ.(2015)第十三页，共47页。对于老年患者，抗凝仍可获益与非抗凝治疗（抗血小板治疗或无抗栓治疗）相比，无论患者是高血栓栓塞风险（CHA2DS2-VASc评分≧3分）或者高出血风险HAS-BLED评分≧3分），抗凝治疗（OAC）均显著改善临床获益，延长无事件生存（无死亡、缺血性卒中或者颅内出血事件）。年龄≧65岁是栓塞和出血两个评分的关键因素。AndreottiFetal.EurHeartJ.(2015)第十四页，共47页。老年人体内凝血因子变化，易形成血栓凝血因子水平或者活性的变化或可导致心血管疾病风险随年龄而增加。在老年人中，促凝因子，如纤维蛋白原，Ⅶ因子、Ⅷ因子水平增加，而纤溶系统中的纤溶酶原激活物抑制剂-1和凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）水平增加，纤溶酶原水平下降（女性中）。抗栓因子，如蛋白C、抗凝血酶以及组织因子途径抑制剂仅在老年女性中增加。AndreottiFetal.EurHeartJ.(2015)第十五页，共47页。老年人器官的生理性变化影响抗栓治疗老年人肝脏的生理变化（如肝脏血流量下降30-50%、肝细胞储备功能下降20-40%以及肝脏结构改变等）会导致药物的首过效应降低以及降低细胞色素P450酶(CYP)1、2C4和2D6的活性，但CYP3A4和第二阶段酶受影响较小。肾脏的生理变化（如肾脏血流下降、肾小球滤过率降低以及组织学变化等）导致药物清除受阻。AndreottiFetal.EurHeartJ.(2015)第十六页，共47页。药动和药效学变量影响老年人中药物的疗效和安全性年龄相关的器官和系统变化导致老年人中一些药物的临床疗效与预期不同，例如华法林。AndreottiFetal.EurHeartJ.(2015)第十七页，共47页。NOAC在老年患者中抗凝治疗的应用建议AndreottiFetal.EurHeartJ.(2015)第十八页，共47页。NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状ESC老年患者抗栓治疗建议ESC房颤合并ACS抗栓治疗共识ESC电生理手术患者抗栓治疗建议NOAC抗凝活性监测达比加群拮抗剂研究第十九页，共47页。房颤合并ACS抗栓治疗共识EurHeartJ.

2014Dec1;35(45):3155-79.第二十页，共47页。AF患者冠脉支架术后的抗栓治疗推荐一般而言，三联治疗的时间应越短越好，之后为OAC联合一种抗血小板药物（推荐氯吡格雷75mg/d，或者阿司匹林75-100mg/d作为替代）。三联治疗的时间取决于多种因素：急诊VS.择期手术，出血风险（HAS-BLED评分评估）以及支架的类型（推荐新一代DES或者裸支架）。OAC可以是控制良好的VKA（TTR＞70%）或者NOAC。NOAC与氯吡格雷和（或）阿司匹林联用时，可虑选用低剂量（如达比加群110mg、利伐沙班15mg或者阿哌沙班2.5mg)EurHeartJ.

2014Dec1;35(45):3155-79.第二十一页，共47页。抗栓治疗流程图EurHeartJ.

2014Dec1;35(45):3155-79.第四步骤中，背景颜色和渐变反映抗栓治疗的强度（深色背景色为高强度，浅色背景色为低强度）。实线方框内为推荐药物，虚线方框内为基于临床判断的可选药物。如果三联治疗中使用VKA，TTR应＞70%。一般推荐新一代DES，而非裸支架，特别是对于低出血风险患者（HAS-BLED评分0-2分）第二十二页，共47页。EHRA关于房颤合并ACS时抗栓治疗建议第二十三页，共47页。NOAC在接受PCI的AF患者中的相关研究第二十四页，共47页。RE-DUALPCIRE-DUALPCI研究是其中纳入患者数最多的研究抗血小板药物包括阿司匹林、氯匹格雷和替格瑞洛。第二十五页，共47页。NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状ESC老年患者抗栓治疗建议ESC房颤合并ACS抗栓治疗共识ESC电生理手术患者抗栓治疗建议NOAC抗凝活性监测达比加群拮抗剂研究第二十六页，共47页。电生理手术患者的抗栓治疗建议Europace.2015Aug;17(8):1197-214.第二十七页，共47页。房颤射频消融手术患者的抗栓治疗所有房颤射频消融手术患者应在术前应用NOAC或者VKA（）抗凝；或者术前行TEE检查以筛查血栓；术后患者应接受抗凝治疗至少2个月，其后是否继续抗凝治疗应基于患者的卒中风险评估。对于接受NOAC治疗的肾功能正常患者，可在射频消融术前24小时服用最后一次。对于接受射频消融手术治疗的一些患者，可考虑围手术期不停用NOAC。对于窦律且CHA2DS2-VASc评分为0（男性）或者1分（女性），可考虑在术后当天应用NOAC。Europace.2015Aug;17(8):1197-214.第二十八页，共47页。RE-CIRCUIT研究该研究为前瞻性随机临床研究，目的是对比持续达比加群150mg和华法林抗凝治疗在房颤射频消融围手术期的疗效和安全性。所有患者术前≤48小时行TEE以筛查左房血栓。第二十九页，共47页。对于卒中风险高危的患者，推荐装置植入手术时不停用VKA。VKA在植入性电子装置患者中的应用建议Europace.2015Aug;17(8):1197-214.第三十页，共47页。VKA在装置植入围手术期的应用流程图Europace.2015Aug;17(8):1197-214.第三十一页，共47页。NOAC在植入性电子装置患者中的应用建议对于所有的心脏植入性电子装置手术前，NOAC可能均应暂停使用，停药的时间应取决于各NOAC的特性。建议NOAC应在术后≧24-48小时恢复应用，恢复应用的时间应基于对患者卒中风险和囊袋血肿风险的个体化评估。Europace.2015Aug;17(8):1197-214.第三十二页，共47页。根据肾功能决定NOAC术前停用时间Europace.2015Aug;17(8):1197-214.第三十三页，共47页。NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状ESC老年患者抗栓治疗建议ESC房颤合并ACS抗栓治疗共识ESC电生理手术患者抗栓治疗建议NOAC抗凝活性监测达比加群拮抗剂研究第三十四页，共47页。NOAC的抗凝活性监测JAmCollCardiol.

2014Sep16;64(11):1128-39第三十五页，共47页。各凝血检测指标的敏感性和线性相关性JAmCollCardiol.

2014Sep16;64(11):1128-39水平长条代表敏感性，竖线代表线性相关性。对于达比加群而言，dTT、ECT和ECA的敏感性和线性相关性最好；TT敏感性高，但仅在血药浓度低于治疗浓度时具有较好的线性相关性；PT敏感性低，且线性相关性差；APTT相对敏感性不高，其值正常不能排除血药浓度低于或在正常水平，而血药浓度较高时则为曲线变化，不能用于定量。第三十六页，共47页。NOAC抗凝活性检测方法推荐JAmCollCardiol.

2014Sep16;64(11):1128-39TT正常可能说明达比加群血药浓度未达到具有临床抗凝效果的浓度；APTT正常可能说明达比加群血药浓度未过量；只有dTT、ECA和ECT适合定量评估达比加群抗凝效果。第三十七页，共47页。NOAC在房颤患者卒中预防中的应用现状ESC老年患者抗栓治疗建议ESC房颤合并ACS抗栓治疗共识ESC电生理手术患者抗栓治疗建议NOAC抗凝活性监测达比加群拮抗剂研究第三十八页，共47页。达比加群拮抗剂Idarucizumab研究进展NEnglJMed.2015Aug6;373(6):511-20.第三十九页，共47页。Idarucizumab为达比加群特异性拮抗剂人源化Fab片段与达比加群的亲和力是凝血酶的~350倍左右无促凝或者抗凝活性静脉给药，起效时间1分钟内半衰期短第四十页，共47页。Ⅰ期：Idarucizumab可迅速逆转达比加群Lancet.

2015Jun15.pii:S0140-6736(15)60732-2.Idarucizumab在健康受试者中可迅速、完全、持久地逆转达比加群的抗凝作用，且耐受性良好，无预期之外或临床相关的安全性问题。左图为dTT变化，右图为ECT变化。第四十一页，共47页。RE-VERSEAD为多中心、开放、单臂Ⅲ期研究入组患者分为两组，一组为接受达比加群治疗且出血不可控制的威胁生命的出血患者，另一组是