结直肠癌免疫治疗进展

转移性结直肠癌免疫治疗进展

目录2015ASCOLBA100.MSI-H/dMMR肠癌的免疫治疗MSS肠癌的免疫治疗结直肠癌发生发展的关键通路2015ASCOLBA100.1、染色体不稳定（CIN）通路85%，经典APC腺瘤癌变，较高KRAS\P53突变2、微卫星不稳定（MSI）通路15%（晚期占5%），较高Braf突变、近端肠癌，伴有高肿瘤突变负荷在人类中，MMR基因中的胚系突变，已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性（MSI）是MMR基因缺陷的标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复的长度改变。错配修复缺陷（dMMR）导致突变增加，MSI是其标志性表型LiSKH,etal.TrendsMolMed.2016Apr;22(4):274-289.微卫星不稳定（MSI）微卫星指的是细胞DNA中短的核苷酸重复序列。微卫星不稳定性（MSI）指的是由于DNA复制时插入或缺失突变引起的细胞中某一微卫星长度的改变。研究发现，MSI与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。1.李曼,喻喆,李英华,等.肺癌微卫星不稳定性与错配修复基因缺陷的相关性研究[J].肿瘤研究与临床,2011,23(4):227-229.2.SinicropeFA,etal.ClinCancerRes.2012;18(6):1506-512.美国NCI机构制定的MSI检测分类6ACC,adrenocorticalcarcinoma;AML,pediatricacutemyeloidleukemia(TARGET);BLCA,bladdercarcinoma;BRCA,breastcarcinoma;CESC,cervicalsquamouscellcarcinomaandendocervicaladenocarcinoma;CHOL,cholangiocarcinoma;COAD,colonadenocarcinoma;CTCL,cutaneousT-celllymphoma;DLBC,diffuselargeB-celllymphoma;ESCA,esophagealcarcinoma;GBM,glioblastomamultiforme;HNSC,headandnecksquamouscellcarcinoma;KICH,kidneychromophobe;KIRC,kidneyrenalclearcellcarcinoma;KIRP,kidneyrenalpapillarycellcarcinoma;LAML,acutemyeloidleukemia(TCGA);LGG,lower-gradeglioma;LIHC,liverhepatocellularcarcinoma;LUAD,lungadenocarcinoma;LUSC,lungsquamouscellcarcinoma;MESO,mesothelioma;NBL,pediatricneuroblastoma;NPC,nasopharyngealcarcinoma;OV,ovarianserouscystadenocarcinoma;PAAD,pancreaticadenocarcinoma；PCPG,pheochromocytomaandparaganglioma;PRAD,prostateadenocarcinoma;READ,rectaladenocarcinoma;SARC,sarcoma;SKCM,skincutaneousmelanoma;STAD,stomachadenocarcinoma;TCGT,testiculargermcelltumor;THCA,thyroidcarcinoma;THYM,thymoma;UCEC,uterinecorpusendometrialcarcinoma;UCS,uterinecarcinosarcoma;UVM,uvealmelanoma;WT,Wilmstumor.子宫内膜癌结肠腺癌胃腺癌直肠腺癌肾上腺皮质癌JCOPrecisOncol.2017;2017:.不同肿瘤MSI-H发生率差异大，MSI-H肿瘤存在高负荷突变肿瘤突变负荷SinicropeF,etal.ClinCancerRes.2012;18:1–7.JGastroenterol.2019Sep7.doi:10.1007/s00535-019-01620-7.MSI-H与结直肠癌结直肠癌导致结直肠癌错配修复缺陷的通路林奇综合征(~3%)散发病例(~12%)胚系突变

(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)双等位基因MLH1甲基化CIMP+二次打击(突变、LOH、甲基化)BRAFV600E

突变其他突变MMR缺陷

微卫星不稳定性(MSI)在具有编码微卫星的基因中发生移码突变MSI-H见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者，右半肠发生率较高。Dudleyetal,ClinCancerRes;22(4)February15,2016MSI-H肿瘤通常合并较高的肿瘤突变负荷（高突变表型）。高肿瘤突变负荷通常会导致新抗原表达增加，引起免疫细胞对肿瘤细胞的识别

。肿瘤细胞通过表达PD-L1来逃避免疫系统识别和杀伤，阻断PD-1/PD-L1通路，可以激活抗肿瘤免疫应答。MSI-H肿瘤和免疫检查点抑制剂该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用2015ASCO:开启mCRC免疫治疗2015ASCOLBA100.NEngJMed.

2015Jun25;372(26):2509-20.2017年5月23日，FDA宣布加速批准PD-1抗体药物Keytruda用于对具有特定遗传（生物标志物）特征的癌症患者的治疗。这是美国FDA首次不依照肿瘤的组织来源，而是基于生物标志物批准的抗肿瘤疗法。Durvalumab单药治疗MSI-HCRC患者多中心I/II期研究

(NCT01693562)剂量递增剂量扩展Durvalumab

10

mg/kg

Q2W

x

1y达到SD或更好MSI-高

(N

=62)主要终点•

安全性和耐受性次要终点随访期间疾病进展再次接受Durvalumab10

mg/kgDurvalumab0.1-10

mg/kg

Q2W或15

mg/kg

Q3Wx1yCRC

(n

=36)子宫内膜癌

(n

=17)其他

(n

=9)维持1年随访1年•

ORR,

DCR,DOR,

PFS,

OSQ2W

x

1y单中心II期研究

(NCT02227667)Durvalumab

10

mg/kg

Q2Wx

1y达到SD或更好维持1年再次接受Durvalumab10

mg/kg主要终点随访期间疾病进展随访1年MSI-高

(N

=11)•

ORRDurvalumab10

mg/kg

Q2W次要终点•

PFS,

OS,

安全性TIL

+MSS(n

=3)Q2W

x

1ySegal

NH,etal.

JClin

Oncol.

2019;37(suppl):670.Durvalumab在两项研究中的PFS结果一致•

在多中心研究中，整个MSI-H队列的中位PFS为5.4个月(95%

CI,

2.9-11.1)，

12个月PFS率为34.7%

(95%CI,22.8-46.8)。结直肠癌亚组中位PFS为5.5个月(95%

CI,2.9-20.1)，

12个月PFS率为37.9%

(95%CI,

21.8-53.9)•

MSI-H结肠直肠癌患者单中心试验的结果与多中心研究结果一致，中位PFS为6.5个月(95%

CI,0.95-NR)，

12个月时36.3%患者无疾病进展(95%

CI,11.2-62.7)多中心研究单中心研究中位PFS

(95%

CI)：5.4个月(2.9-11.1)中位PFS

(95%

CI)：6.5个月(0.95-NR)12个月PFS率

(95%CI)：34.7%(22.8-46.8)12个月PFS率

(95%CI)：36.3%(11.2-62.7)时间

(月)时间

(月)处于风险患者数处于风险患者数Segal

NH,etal.

JClin

Oncol.

2019;37(suppl):670.Durvalumab在两项研究中的OS结果一致•

整个MSI-H队列的中位OS为24.2个月(95%

CI,12.4-NE)，其中12个月的生存率为64.7%

(95%CI,50.7-75.6)。结肠直肠癌亚组的中位生存期尚未到达，12个月生存率为63.3%

(95%CI,44.4-77.2)•

MSI-H结肠直肠癌患者单中心试验的中位OS尚未达到多中心研究单中心研究中位OS

(95%

CI)：24.2个月

(12.4-NE)12个月OS率

(95%

CI)：64.7%

(50.7-75.6)中位OS

(95%

CI)：NR

(6.5-NR)12个月OS率

(95%

CI)：79.5%

(39.3-94.5)时间

(月)时间

(月)处于风险患者数处于风险患者数Segal

NH,etal.

JClin

Oncol.

2019;37(suppl):670.2020ASCO：KEYNOTE-177MSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA42020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA4研究2015年启动，直至2020年才首次公布结果，从侧面反应了MSI-H患者较难招募2020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA4MSI-H患者：较多右半肠癌及较高BRAF突变率2020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA4MSI-H患者对免疫治疗的反应存在异质性，而对化疗反应相对比较一致2020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA4>70岁PS

1亚洲人群左半原发KRAS/NRAS突变 2020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA42020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA4PD率

29.6%PD率

12.3%CR率

11.1%CR率

3.9%2020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA42020ASCOMSI-H转移性结直肠癌一线应用Pembrolizumab对比标准治疗的III期研究2015ASCOLBA100.ASCO2020LBA4免疫治疗组PFS的改善兼具临床和统计学上的双重意义，不良反应发生率更低，应作为MSI-H结直肠癌患者的新的一线标准治疗方案2020ASCO：Abs4040Checkmate-142

Nivolumab(NIVO)联合低剂量ipilimumab（IPI）一线治疗MSI-H/dMMRmCRC:为期2年临床试验数据更新

PresentedByHeinz-JosefLenzat2020ASCO1Lnivolumab联合低剂量ipilimumab组中位随访期为19.9个月（范围：15.1-24.6个月）aUntil

disease

progression

or

discontinuation

inpatients

receiving

study

therapy

beyond

progression,

discontinuation

due

to

toxicity,

withdrawal

of

consent,

or

the

study

end;

bPatients

with

a

CR,PR,

or

SDfor

≥12

weeksdivided

by

the

number

of

treated

patients;

cTime

from

first

dose

to

data

cutoffBICR

=

blinded

independent

central

review;

CR

=

complete

response;

CRC

=

colorectal

cancer;

DCR=

disease

control

rate;

DOR

=

duration

of

response;

IPI1

=

ipilimumab1mg/kg;

NIVO3

=

nivolumab

3

mg/kg;

PFS

=progression-free

survival;

PR=

partial

response;

Q2W

=

once

every

2

weeks;

Q3W

=

once

every

3

weeks;

Q6W

=

once

every

6

weeks;

RECIST

=

Response

Evaluation

Criteria

inSolidTumors;

SD=

stable

disease1LPreviously

treated

NIVO3

Q2WaPreviously

treatedNIVO3

+

IPI1

Q3W(经4剂给药后，给予NIVO3

Q2W)aNIVO3

Q2W

+IPI1

Q6Wa经组织学证实的转移性或复发性结直肠癌dMMR/MSI-H（基于当地实验室检测结果）主要终点ORR（由研究者根据RECISTv1.1标准进行评价）次要终点ORR（由BICR进行评价）、DCR、DOR、PFS、OS和安全性2020ASCO：Abs4040

Nivolumab(NIVO)联合低剂量ipilimumab（IPI）一线治疗MSI-H/dMMRmCRC:为期2年临床试验数据更新

PresentedByHeinz-JosefLenzat2020ASCO2020ASCO：Abs4040

中位PFS和OS截止至目前还没有达到PresentedByHeinz-JosefLenzat2020ASCOKeynote-177和Checkmate-142带来的思考：

改写指南MSI-H

患者开启一条全新的治疗之路

Keynote-177化疗靶向组：PFS

8.2m，ORR

33.1%，比常规人群的数据差，提示MSI-H患者对常规治疗的敏感性较差Keynote-177免疫治疗组：CR率11%，PD率29%，PFS波动范围5.4m

-32.4m（绝对差异27m，可见MSI-H患者对免疫治疗应答存在明显的差异）结合Checkmate-142研究，可耐受患者双免联合可能是较优选择例数ORR

(%)DCR

(%)mPFS

（月）24m-PFS率OS（月）24m-OS率Keynote-17715343.8%64.7%16.5m48.3%未报导未报导Checkmate-1424569%85%未达到74%未达到79%目录2015ASCOLBA100.MSI-H/dMMR肠癌的免疫治疗MSS肠癌的免疫治疗2015ASCOLBA100.ColleR,etal.BullCancer2017;104:42–51.mCRC中MSI-H的人群只占少数（5%左右）MSS型患者对免疫治疗几乎不反应，寻求联合？2015ASCOLBA100.免疫检查点抑制剂联合治疗是否可以提高MSS患者疗效Anti-VEGFIDOinhibitorChemotherapy/Radiotherapy/TargetedtherapyCancerVaccine/virus2015ASCOLBA100.Durvalumab

联合tremelimumab

+FOLFOX治疗RAS-突变,微卫星稳定,未经治疗的转移性结直肠癌患者(mCRC):一项

Ib/IIMEDETREME试验首次期中分析结果

FrançoisGhiringhelliDepartmentofMedicalOncologyCenterGFLeclerc,Dijon,France2020ASCO：Abs3006

免疫联合化疗2020ASCO：Abs3006-研究方法

给药剂量及给药方案研究者发起单臂、探索性临床研究，计划入组57例患者，接受mFOLFOX6（6个给药周期）联合durvalumab(150mg/q2W)+tremelimumab(75mg/q4W)6个化疗周期后，受试者接受durvalumab给药直至疾病进展主要终点指标为6个月的PFS比率。次要终点指标为治疗反应率，耐受性及相关组织学、血液免疫检测的转化研究数据。在16例患者完成6个月的观察，根据Simon’s设计进行疗效的期中分析。GhiringhelliF,etal.2020ASCOAbstract3006免疫联合化疗2020ASCO：Abs3006-研究结果

GhiringhelliF,etal.2020ASCOAbstract3006免疫联合化疗2020ASCO：Abs3006-研究结果

3/4级AEs(CTCAE4.03)乏力(18.75%)腹泻(12.5%)中性粒细胞减少(50%)高血压(25%)。大多数AEs与化疗相关。1例报告3级细胞溶解,1例3级甲状腺功能异常，1例3级垂体炎与免疫治疗相关。

GhiringhelliF,etal.2020ASCOAbstract3006免疫联合化疗期中分析结果证明研究给药方案的安全性，及MEDITREME作为mCRC一线方案的有效性。CCTGCO.26研究Durvalumab+Tremelimumab治疗晚期难治性结直肠癌患者的

分层因素：ECOG；肿瘤部位样本量：180接受过系统治疗的难治晚期CRC患者Durvalumab：1500mgIVq28天Tremelimumab：75mgIVq28天，第1-4周期+最佳支持治疗最佳支持治疗主要终点：OS次要终点：PFS；安全性和毒性；ORR第三终点：QoL；相关研究R2:1统计学考量:•主要终点：总生存期•目标HR=0.65-中位OS：BSC组4.5个月vs实验组6.9-双侧a=0.10-80%把握度-需要150起事件-通过累积10/月x18个月+6个月随访实现主要入选标准：晚期结直肠癌患者，接受了所有可用的标准治疗可测量疾病PSECOG0或1适当的器官功能主要排除标准：既往PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断治疗HIV、器官移植或严重免疫介导毒性病史当前或既往使用免疫抑制剂治疗（10mg/天泼尼松可接受）自体免疫疾病未控制的脑转移瘤Durvalumab：抗PD-L1、人lgG1单克隆抗体Tremelimumab：抗CTLA-4、人lgG2单克隆抗体PresentedByJoleenHubbardat2019ASCOAnnualMeeting联合用药组MSS比例高达98%免疫联合免疫CCTGCO.26研究

研究结果：OSPFSPresentedByJoleenHubbardat2019ASCOAnnualMeetingPresentedByJoleenHubbardat2019ASCOAnnualMeetingD+T组延长了中位OS2.5个月（6.6mvs.4.1m,HR,0.72）。这是第一项证明免疫治疗双靶联合D+T在MSS转移性结直肠癌中有效的研究。免疫联合免疫CCTGCO.26研究

PresentedByJoleenHubbardat2019ASCOAnnualMeeting针对CO.26研究的Biomarker-TMB进行更新TMBcutoff值取28，结果有显著性差异，HR0.34，死亡风险下降66%免疫联合免疫结论：Durvalumab+Tremelimumab用于MSS

CRCEricXueyuChen,etal.AbstractNo.3512.Chicago,America.结果提示，Durvalumab联合Tremelimumab与最佳支持治疗相比，可延长难治性CRC患者的总生存然而，高TMB也可从MSS患者中筛选能够从Durvalumab联合Tremelimumab治疗中获益的人群本研究首次在非dMMR的结直肠癌患者中表明免疫检查点阻断治疗的有效性，有必要通过III期研究进一步验证REGONIVO研究：

研究设计：主要终点：首周期的DLT以评估MTD与RD次要终点：ORR,PFS,OS,DCRShitaraK,etal.2020ASCO-GIAbstract135.主要入组标准：组织学或细胞学确认的晚期或转移性实体瘤不可切除的复发实体瘤患者，对标准化疗难治或无法耐受ECOGPS0或1根据RECISTv1.1有可评价或可测量的病灶主要排除标准：瑞戈非尼治疗史剂量递增队列：”3+3”设计扩大队列瑞戈非尼水平1:80mg/天治疗3周休息1周+纳武利尤单抗3mg/Kgq2w瑞戈非尼水平2:120mg/天治疗3周休息1周+纳武利尤单抗3mg/Kgq2w瑞戈非尼水平3:160mg/天治疗3周休息1周+纳武利尤单抗3mg/Kgq2wCRCGC共计36例N=3~6N=3~6N=3~6瑞戈非尼80mgGC(n=3)CRC(n=1)

瑞戈非尼120mgGC(n=4)CRC(n=3)

瑞戈非尼160mgGC(n=2)CRC(n=1)DLT评估排除2例患者剂量扩大队列(n=36)

瑞戈非尼120mgGC(n=11)CRC(n=7)

瑞戈非尼80mgGC(n=5)CRC(n=13)由于频发3级皮疹而从120mg减量到80mg剂量递增队列(n=14)免疫联合抗血管生成REGONIVO研究：肿瘤缓解情况

ShitaraK,etal.2020ASCO-GIAbstract135.截止到2019年4月1日ShitaraK,etal.2020ASCO-GIAbstract135.免疫联合抗血管生成REGONIVO研究：最新PFS及OS研究结果

ShitaraK,etal.2020ASCO-GIAbstract135.截止到2019年9月1日ShitaraK,etal.2020A