二甲双胍和VB12水平低下-副本

二甲双胍：历史悠久首次应用于T2DM19571960

证实改善胰岛素作用证实非“致低血糖”作用1980s1995美国上市心血管保护作用UKPDS19982002预防T2DM的潜质（DPP)抗肿瘤的作用2005糖尿病一线用药第一页，共30页。二甲双胍：疗效确切Turner.Lancet1998;352:1932-193415年前的UKPDS研究（英国糖尿病前瞻性研究）显示，二甲双胍治疗糖尿病及其并发症疗效确切。第二页，共30页。二甲双胍：指南推荐2013AACE指南推荐二甲双胍为T2DM患者一线首选药物及二三线首选联合药物2013ADA指南推荐，如无禁忌症，二甲双胍为T2DM患者一线治疗药物2010年中国2型糖尿病防治指南推荐二甲双胍为T2DM患者一线治疗药物GarberAJ,etal.ENDOCRINEPRACTICE.2013,19(2):327-336.AmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE,2013,36(suppl1):s11-s66.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）第三页，共30页。糖尿病预防2型糖尿病非酒精性脂肪肝PCOSHIV患者心脏疾病肿瘤二甲双胍：作用广泛第四页，共30页。二甲双胍是应用最多的口服降糖药福建医科大学附属第一医院选取2010年6月至12月在医院门诊就诊并使用口服降糖药的156例2型糖尿病患者，对其服药习惯的分析结果第五页，共30页。半数以上患者服用二甲双胍超过5年解放军总医院曾对1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲双胍的安全性进行评估，共纳入243例患者田慧等.中华内科杂志.2008,47(11):914-918.第六页，共30页。6成糖尿病患者按中、高剂量服用二甲双胍ArchInternMed.2006(166):1975-1979二甲双胍使用剂量分布第七页，共30页。二甲双胍应用

的不良反应？第八页，共30页。短期使用二甲双胍导致VB12水平显著下降P<0.0001P=0.272JournalofInternalMedicine2003;254:455–463第九页，共30页。长期使用二甲双胍会使VB12水平低下发生率增加近2倍DiabetesCare2012;35:327-333.发生率升高近2倍第十页，共30页。长期（中位数4年）服用二甲双胍会致VB12水平、严重下降，且呈剂量依赖性ArchInternMed.2006(166):1975-1979VB12水平低下的患者比例（%）二甲双胍剂量（g/天）VitB12水平低于220pmol/LVitB12水平低于150pmol/L1008060402001g/d2g/d3g/d第十一页，共30页。二甲双胍减少维生素B12吸收的机制影响钙离子依赖性膜运动改变内因子水平改变回肠结构或胃肠蠕动与内吞受体作用第十二页，共30页。维生素B12缺乏的致病机理导致脊髓及周围神经脱髓鞘维生素B12缺乏引起的神经病学损害可能由于不能产生蛋氨酸和SAM（甲基丙二酸）而使甲基基团缺乏，或由于同型半胱氨酸堆积对脑的毒性研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神经毒性和血管毒性，促进血栓形成、卒中、心脏病发作和周围血管闭塞

JAMA1992，269:897-901第十三页，共30页。B12水平低下与多种疾病的发生有关联B12缺乏高Hcy血症认知功能障碍多神经病糖尿病神经病变脊髓亚联合变性Hunter舌炎巨幼红细胞贫血CMAJ,2004,171(3):251-259.Lancet，1999．354：407-413Stroke,2000,31,(5):1069-1075．ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500DiabetesCare.2013,36:2981–2987,.第十四页，共30页。二甲双胍导致的VB12水平低下可加重糖尿病神经病变VB12水平（pmol/L)TCSS评分二甲双胍累积剂量（g）DiabetesCare.2010,33:156–161.P=0.001P<0.001二甲双胍累积剂量（g）第十五页，共30页。VB12水平低下可显著升高同型半胱氨酸水平BMJ.2010;340:c2181第十六页，共30页。高Hcy是心血管疾病的危险因素且是心源性卒中的独立危险因素广义相加模型回归分析门限模型优势比同型半胱氨酸（μmol/L）1.Circulation.1995Nov15;92(10):2825-30.2.Exp.Med.,2009,218:293-300.P=0.007心血管疾病发生风险高Hcy组第十七页，共30页。VB12水平低下加重T2DM患者认知障碍DiabetesCare,2013,36:2981–2987.*MMSE评分标准:无障碍，28-30轻微障碍，24-27中等障碍，18-23严重障碍，<18(n=91)(n=35)MMSE评分≥第十八页，共30页。二甲双胍联合VB12可降低Hcy浓度**P<0.001#P=0.04*#HumanReproduction.2005,20(6):1521-1528.第十九页，共30页。补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率VISP研究是一项在3680名老血管病患者中展开的多中心，随机，双盲研究。比较在药物、手术治疗以外，补充维生素，对缺血性脑卒中﹑冠状动脉疾病及死亡的影响SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9第二十页，共30页。补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率Stroke2005;36:2404-9结果：高剂量维生素组复合终点事件（包括缺血性卒中，冠脉疾病和死亡）的危险比低剂量组下降21%，P=0.049第二十一页，共30页。非活性

活性

B12肝脏血清、脑脊液CNCoOHCoCH3CoOHOHCH2CoVitB12家族氰钴胺羟钴胺腺苷钴胺甲钴胺第二十二页，共30页。Minot和

Murphy因为发现肝提取物治疗恶性贫血而获得Nobel奖KarlFolkers鉴定出vitaminB12vitaminB12的应用扩展到了神经病变腺苷钴胺被发现192519481950195819631978VitB12的发现甲钴胺被发现TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1934第二十三页，共30页。甲钴胺生化作用及机制24BrownKS,etal.HumGenet.2004Jan;114(2):182-5.MaronBA,etal.AnnuRevMed.2009;60:39-54.黄承夸等.现代中西医结合杂志.2012Jul;21(20):2277-2279.蒋雨平,等.ClinJClinNeurosci2010;18(2):203-207,212.LippiG,etal.ClinChemLabMed.2012Dec;50(12):2075-80.转甲基作用甲基化产物，如：胆碱甲基团接受器一碳单位循环甲钴胺蛋氨酸合成酶卵磷脂乙酰胆碱促进核酸、蛋白质合成参与神经递质恢复促进髓鞘生成为动脉粥样硬化、中风、痴呆等疾病的独立风险因子DNA第二十四页，共30页。通过一碳单位循环，甲钴胺激活蛋白激酶Erk1/2和Akt25MeCbl=Methylcobalamin，甲钴胺MS=Methioninesynthase，蛋氨酸合成酶SAM=S-adenosylmethionine，S腺苷甲硫氨酸OkadaK,etal.ExpNeurol.2010Apr;222(2):191-203.第二十五页，共30页。腺苷钴胺生化作用及机制26JohnM.Scottetal:Lancet,337(1981)Tashiro.S：HakoneSymposium“Thenervoussystemand

MethylB12”,30（1981）蒋雨平,中国临床神经科学2000,8(2),139-141LawrenceR.DepartmentofMedicine,YaleuniversityschoolofMedicine.Solomon.

Bloodreviews.2007,21,113-130L-甲基丙二酰CoA

琥珀酰CoA

血红素[1]

单链脂肪酸（异常脂肪酸）

单链脂肪酸反常插入细胞膜脂质

神经纤维髓鞘的损害[2]

丙酰CoA丙酸DBCC缺乏DBCC(甲基丙二酰CoA的变位酶)第二十六页，共30页。两种活性VitB12的药理机理

甲钴胺腺苷钴胺（DBCC）神经修复机制参与提供甲基具有神经修复作用无法主动修复神经

1)在血液和神经组织中浓度高

1)在血液和神经组织中的浓度低

2)生化①参与髓鞘合成；②促进核酸、

2)参与丙酸代谢，无另2个功能。蛋白合成；③参与神经递质合成

3)降低HHcy（高同型半胱氨酸）

3)无此功能JohnM.Scottetal:Lancet,337(1981)Solomon.

Bloodreviews.2007,21,113-130第二十七页，共30页。1.中华医学会糖尿病学分会。中国2型糖尿病防治指南（2010年版）2.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.