第六章氧化反应1

药物合成反应第一章卤化反应第二章烃化反应第三章酰化反应第四章缩合反应第五章重排反应第六章氧化反应第七章还原反应第八章合成设计原理闻韧主编，化学工业出版社第三版当前1页，总共78页。一、5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（苯妥英钠）的合成药物合成反应实验当前2页，总共78页。二、1.2-苯并吡喃酮-3-羧酸（香豆素-3-羧酸）的合成Knovengel反应、水解反应药物合成反应实验当前3页，总共78页。三、对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）的合成药物合成反应实验当前4页，总共78页。天然药物的提取药物的合成药物合成再修饰当前5页，总共78页。一滴水一桶水当前6页，总共78页。第六章氧化反应

Chapter6OxidationReaction主讲：侯桂革当前7页，总共78页。概述特点：①条件难以控制②实验室和工业上不同,工业上用O2

狭义：加氧去氢广义：电子转移，使C上电子云密度降低原子失去电子或者氧化态升高定义当前8页，总共78页。化合价当前9页，总共78页。化合价当前10页，总共78页。化合价当前11页，总共78页。常见的氧化剂氧气、臭氧，双氧水，金属离子高锰酸钾KMnO4、重铬酸钾K2Cr2O7硝酸HNO3当前12页，总共78页。铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)三氧化二铬Cr2O3、常见的氧化剂铬酐—吡啶（分子内盐）Collins试剂CrO3.2PyCH2Cl2二氯铬酰（Etard，埃塔试剂、铬酰氯）当前13页，总共78页。二氧化硒硝酸铈铵Ce(NH4)2(NO3)6四醋酸铅Pb(AcO)4Ag2CO3、AgNO3常见的氧化剂当前14页，总共78页。二甲基亚砜过氧酸酯过氧化物常见的氧化剂当前15页，总共78页。第一节氧化反应机理一、电子反应机理1、亲电反应2、亲核反应二、自由基机理反应过程中有自由基参与反应（正电性---亲---负点性）（负点性---亲---正电性）（一般是其中一个反应物转化成自由基形式）当前16页，总共78页。一、电子反应机理1、亲电反应（1）、亲电加成碘和湿羧酸银氧化烯键成1,2-二醇的反应属于亲电加成反应机理。当前17页，总共78页。（2）、亲电取代二氧化硒氧化烯丙位生成烯丙醇的反应，为亲电取代反应机理五元环过渡态当前18页，总共78页。（3）、亲电消除两种途径i:铬酸氧化醇成醛或酮的反应，使醇羟基上的质子和其相邻的碳原子上的质子被消除形成羰基，为亲电消除反应因伴随着碳原子上的质子消除，故碱性条件对该反应有利。当前19页，总共78页。分子内断裂分子间断裂两种途径当前20页，总共78页。ii.SeO2选择性脱去酮羰基的α,β-氢，得到α,β-不饱和酮，属于亲电消除反应机理烯醇式硒酸酯β-消除当前21页，总共78页。一、电子反应机理2、亲核反应（负点性---亲---正电性）（1）亲核消除反应二甲基亚砜（DMSO）氧化醇生成醛和酮的反应属于亲核消除反应机理亲电试剂（E）活化ＤＭＳＯ，生成活性锍盐，与醇反应形成烷氧基锍盐，发生消除反应，生成醛或酮和二甲硫醚。常用的亲电试剂（E）：DCC、Ac2O、(CF3CO)2O、SOCl2、(COCl)2等。当前22页，总共78页。活性锍盐DCCDMSODMSO：二甲基亚砜DimethylsulfoxideDMF：N,N-二甲基甲酰胺N,N-Dimethylformamide沸点：149～156℃熔点：18℃，沸点：189℃当前23页，总共78页。一、电子反应机理2、亲核反应（负点性去亲正电性）（2）亲核加成

过氧化物氧化α,β-不饱和酮形成α,β-环氧化酮的反应使缺电子烯键变成环氧，为亲核加成反应机理负点性正电性当前24页，总共78页。一、电子反应机理2、亲核反应（负点性去亲正电性）（3）亲核取代四醋酸铅氧化羰基α-活性C-H键生成α-醋酸酯酮的反应为亲核取代反应机理当前25页，总共78页。二、自由基机理反应过程中有自由基生成（反应物生成自由基）1、自由基加成氧气氧化酮羰基α-位氢成α-羟基的反应为自由基加成机理当前26页，总共78页。二、自由基机理2、自由基取代过氧酸酯氧化烯丙位羟基成α-烯酯——自由基取代当前27页，总共78页。二、自由基机理3、自由基消除Fremy盐：亚硝基过硫酸钾

用Fremy盐在稀碱水溶液中将酚和芳胺氧化成醌的反应当前28页，总共78页。氧化反应的机理一般分以下两种：一、电子反应机理1、亲电反应（正电性---亲---负点性）2、亲核反应（负点性---亲---正电性）二、自由基机理自由基参与的氧化反应本节小结当前29页，总共78页。

要求能够正确、熟练地写出某些氧化反应的反应机理（1）碘和湿羧酸银氧化烯键成1,2-二醇的亲电加成反应机理。（2）铬酸氧化醇成醛或酮的亲电消除反应机理（3）过氧化物氧化α，β-不饱和酮形成α，β-环氧化酮的亲核加成反应机理重点当前30页，总共78页。

第一节烃类的氧化第二节烃类的氧化反应苄位C—H键的氧化烯丙位活性C-H键的氧化羰基α-活性C-H键的氧化当前31页，总共78页。苄位C—H键的氧化1、氧化成醛（1）硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）氧化苄基成醛基（2）铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基（3）二氯铬酰（Etard埃塔试剂、铬酰氯）氧化苄基成醛基2、氧化成酸或酮（1）苄位亚甲基被氧化成酮常用的氧化剂：铈的络合物、铬的氧化物、铬酸盐等；（2）苄位甲基被氧化成芳基羧酸常用的氧化剂：高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化二铬、稀硝酸等；（3）空气氧化（O2)氧化成酸当前32页，总共78页。（1）、硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）CAN

苄位C—H键的氧化：1、氧化成醛（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）温度当前33页，总共78页。（2）铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基A、硫酸或硫酸/醋酸条件B、由于生成了醛的二醋酸酯，再水解得醛，不会生成酸。苄位C—H键的氧化：1、氧化成醛当前34页，总共78页。（3）二氯铬酰（Etard，埃塔试剂，铬酰氯）制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水苄位C—H键的氧化：1、氧化成醛当前35页，总共78页。ArCH2+HOCrOCl2..苄位C—H键的氧化：1、氧化成醛当前36页，总共78页。2．氧化成酸或酮反应通式：（1）苄位亚甲基被氧化成酮常用的氧化剂有铈的络合物、铬的氧化物、铬酸盐等（2）苄位甲基被氧化成芳基羧酸常用的氧化剂有高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化二铬、稀硝酸等

苄位C—H键的氧化：2、氧化成酸或酮当前37页，总共78页。87%-93%举例（1）重铬酸钠（钾）三氧化铬苄位C—H键的氧化：2、氧化成酸或酮当前38页，总共78页。苄位C—H键的氧化：2、氧化成酸或酮当前39页，总共78页。（2）KMnO4为氧化剂苄位C—H键的氧化：2、氧化成酸或酮当前40页，总共78页。（3）硝酸为氧化剂（稀硝酸）苄位C—H键的氧化：2、氧化成酸或酮当前41页，总共78页。（4）空气氧化（O2)在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基苄位C—H键的氧化：2、氧化成酸或酮当前42页，总共78页。二、羰基α-活性C-H键的氧化1、生成α-羟基酮氧化剂：Pb(OAc)4

(LTA)②Hg(OAc)22、生成1,2-二羰基化合物

氧化剂：SeO2或者亚硒酸当前43页，总共78页。二羰基α-位氧化

1形成α-位羟基酮

1、生成α-羟基酮氧化剂：Pb(OAc)4

(LTA)②Hg(OAc)2亲核反应当前44页，总共78页。二

羰基α-位氧化

1形成α-位羟基酮

水解当前45页，总共78页。二

羰基α-位氧化

2．形成1,2--二羰基化合物

2、生成1,2-二羰基化合物氧化剂：SeO2或者亚硒酸亲核消除反应机理当前46页，总共78页。二

羰基α-位氧化

2．形成1,2--二羰基化合物

二氧化硒为温和的氧化剂，反应时一般稍过量，否则会生成醇。另外，二氧化硒有剧毒，且腐蚀皮肤，应用范围受到很大的限制。应用：用于1,2-二酮的制备和α-酮酸的制备当前47页，总共78页。当前48页，总共78页。三、烯丙位活性C-H键的氧化1、SeO2/H2O/HOAc可将其氧化成醇，进一步氧化成醛和酮。2、铬酐—吡啶(Collins试剂，CrO3.2Py)是选择性氧化物，可选择则性的将烯丙位亚甲基氧化成酮，结果较好。3、有机过氧酸酯，引入酰氧基后水解成醇。当前49页，总共78页。三烯丙位的氧化反应1．SeO2/H2O/HOAc

1、SeO2可将烯丙位上的活性C-H氧化成相应的醇，进一步氧化，可生成响应的羰基化合物，通常是醛和酮。如果得到醇，氧化产物需在醋酸条件下进行，产物以醋酸酯形式分离，然后水解得到醇。2、当化合物中有多个烯丙位活性C-H键存在时，氧化选择性规则如下：当前50页，总共78页。三烯丙位的氧化反应1．SeO2/H2O/HOAc

①当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位当前51页，总共78页。三烯丙位的氧化反应1．SeO2/H2O/HOAc

②在①原则下，CH2＞CH3＞

CHR2主要产物当前52页，总共78页。三烯丙位的氧化反应1．SeO2/H2O/HOAc

③在①②相矛盾时，按①

④环内双键，在②前提下优先氧化环上的烯丙位当前53页，总共78页。（5）末端双键在氧化时，常会发生烯丙位重排，羟基引入末端当前54页，总共78页。应用：烯丙醛的制备当前55页，总共78页。三烯丙位的氧化反应2酪酐—吡啶(Collins试剂)

2铬酐—吡啶（分子内盐）(Collins试剂（CrO3.2Py，CH2Cl2）Collins试剂是CrO3.2Py结晶溶解在二氯甲烷中的溶液，是选择性氧化物，对双键、硫醚等不起作用，可选择则性的将烯丙位亚甲基氧化成酮，结果较好。Collins试剂当前56页，总共78页。有时，会发生烯丙双键的移位，机理是中间体烯丙基自由基转位，造成双键移位。当前57页，总共78页。三烯丙位的氧化反应3有机过氧酸酯

3有机过氧酸酯

（引入酰氧基后水解）常用的氧化剂有：过苯甲酸叔丁酯、过乙酸叔丁酯当前58页，总共78页。得烯丙醇CuBr中间产物是3-苯酰氧基环己烯当前59页，总共78页。本节小结一、苄位C—H键的氧化三、烯丙位活性C-H键的氧化二、羰基α-活性C-H键的氧化注意：理清楚三种氧化反应分别需要什么氧化剂，各种氧化剂分别能把它氧化到什么程度当前60页，总共78页。

第三节醇类的氧化反应伯、仲醇被氧化成醛、酮醇被氧化成羧酸1,2-二醇的氧化氧化剂：几乎各种氧化物都能用于醇类的氧化，包括各种金属氧化物和盐类（如铬酸及其氧化物、高锰酸钾、二氧化锰）、硝酸、过碘酸、二甲基亚砜等。当前61页，总共78页。（一）、用铬化合物为氧化剂包括：氧化铬、重铬酸盐、氧化铬-吡啶络合物（collins试剂）、氯铬酸吡啶嗡盐（PCC）等

（1）、铬酸为氧化剂H2CrO4（2）、Jones试剂:26.72gCrO3+23mlH2SO4（3）、铬酐—吡啶络合物（二）锰化合物的氧化（1）、高锰酸盐作氧化剂（2）活性MnO2:新鲜制备的MnO2（三）Ag2CO3为氧化剂（四）二甲亚砜氧化法（1）、二甲亚砜—DCC（2）、DMSO-Ac2O(能氧化选择性差、位阻大的醇)（五）Oppenauer氧化一、伯、仲醇被氧化成醛、酮当前62页，总共78页。（一）、用铬化合物为氧化剂包括：氧化铬、重铬酸盐、氧化铬-吡啶络合物（collins试剂）、氯铬酸吡啶嗡盐（PCC）等

一.伯、仲醇被氧化成醛、酮反应机理：亲电消除反应机理当前63页，总共78页。

一.

伯、仲醇被氧化成醛、酮（一）铬氧化物氧化

（1）、铬酸为氧化剂

H2CrO4铬酸将仲醇氧化成酮，收率很高。常用的是重铬酸盐或三氧化铬的酸性水溶液，常用溶剂是醋酸。当前64页，总共78页。为防止反应产物进一步氧化，经常在反应体系中加入有机溶剂，如乙醚、二氯甲烷、苯等形成非均相体系并在低温下进行，使氧化生成的酮立即萃取进入有机相中，避免与水相中氧化剂的长时间接触。有时还要加入一些还原剂，以除去反应体系中的Cr5+及Cr4+。当前65页，总共78页。

一.

伯、仲醇被氧化成醛、酮（一）铬氧化物氧化

甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。因为脱氢是控制反应速率的步骤。当前66页，总共78页。

一.

伯、仲醇被氧化成醛、酮（一）铬氧化物氧化

（2）、Jones试剂:26.72gCrO3+23mlH2SO4，0-20℃条件下滴加到被氧化的醇的丙酮溶液中进行氧化。优点：可选择性的将仲醇氧化成酮，而不影响其它敏感基团（如醚键、氨基、不饱和键、能成烯醇的酮基、烯丙位碳氢键等）当前67页，总共78页。一.

伯、仲醇被氧化成醛、酮（一）铬氧化物氧化（3）、铬酐—吡啶络合物Collins试剂：CrO3:Py=1:2PCC:氯铬酸吡啶盐PDC:重铬酸吡啶盐优点：烯丙位、苄位-OH（不改变双键位置）适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化当前68页，总共78页。一.

伯、仲醇被氧化成醛、酮（一）铬氧化物氧化85%PCC法基本弥补了Collins法的所有缺点，如PCC吸湿性不高，易于保存，但在氧化烯丙位羟基时，PCC选择性不高，收率较低；而Collins试剂则选择性好，收