中国替考拉宁临床应用剂量专家共识

替考拉宁临床应用剂量中国专家共识（第二稿）1前言从20世纪80年代以来革兰氏阳性球菌在医院感染病原体中的比例显著上升，重新成为医院感染中最重要的病原体。目前出现医院革兰氏阳性球菌感染主要是甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)以及肠球菌，而且在这些革兰氏阳性球菌中已经或正在出现对万古霉素耐药的严重状况。MRSA从60年代出现起迅速发展并持续至今，成为目前最重要的医院感染病原体之一，在大型教学医院MRSA占全部金黄色葡萄球菌感染的60％～80％。[1]从2002年起，社区获得性MRSA的发病率正在快速增长，15年随访监测结果显示社区获得性MRSA的起源与同一社区分离出的医院感染MRSA菌株无关。[2]替考拉宁是糖肽类抗菌药物，被广泛用于治疗耐药G+菌感染，包括肺炎、脓毒血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染以及导管相关感染等，并且对耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染与现有糖肽类其他药物同样有效，组织穿透率改善，而肾毒性显著为低。由于替考拉宁的有效血药浓度与临床疗效密切相关，因此合适的剂量方案有助于达到治疗相关血药浓度从而显现替考拉宁的疗效。为进一步规范和突出替考拉宁在不同人群中合适剂量，来自感染科，呼吸科，肾内科、血液科，ICU，微生物学方面的专家，共同起草讨论《替考拉宁临床应用剂量中国专家共识》，以供各位临床同仁参考。2替考拉宁在临床应用中的现状概况2.1替考拉宁的药物特点、药物敏感性以及临床常用范围替考拉宁口服不吸收，肌注后的生物利用度为94%，蛋白结合率为90%-95%，绝大部分以原型经肾脏排出。静脉注射后其血清浓度为双相分布，快速分布期的半衰期为0.3小时，延长分布期的半衰期约为3小时，随后缓慢被排出，其最终清除半衰期大约为150小时。替考拉宁组织穿透性能好，尤其是皮肤和骨，在肾、支气管、肺和肾上腺也能达到很高的浓度，它可以进入白细胞内，不进入红细胞、脑脊液和脂肪。[3]EUCAST2011年抗菌药物敏感性试验专家共识中指出：替考拉宁对多种G+菌敏感，其中主要包括科氏葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、其他凝固酶阴性金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌、棒状杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌、多枝梭状芽胞杆菌。[4]对临床分离出金黄色葡萄球菌，替考拉宁体外最小抑菌浓度（MIC）为1mg/l，MIC50为1mg/l，MIC90为2mg/l。[5]CLSI2010年最新数据显示[6]，替考拉宁对MRSA药物敏感性折点为8mg/L。目前临床工作中，替考拉宁主要适用于呼吸道感染、泌尿道感染，导管相关感染、心内膜炎、腹膜炎、脓毒血症、中性粒细胞减少伴发热、骨和关节感染、皮肤软组织感染等考虑G+菌感染的疾病。在矫形手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，也可作预防术后感染应用。[7、8]2.2替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案替考拉宁药品说明书推荐使用方法为：中-重度耐药G+菌感染，起始负荷剂量方案是6mg/kgq12h*3次iv，维持剂量方案为3-6mg/kgqdiv，肾功能不全患者起始负荷剂量方案不变，维持剂量根据肾功能受损的程度按常规剂量，每隔一天或者每三天一次。某些临床情况，如严重烧伤感染或金葡菌心内膜炎病人，替考拉宁维持量可能需要达到12mg/kg。矫形手术预防感染方案为麻醉诱导期单剂量静脉注射6mg/kg。[7]目前临床实际应用中，普遍存在缺乏起始负荷剂量方案或者起始负荷剂量偏低的现象，因此，使得替考拉宁血药浓度达不到理想的有效浓度，从而评估临床疗效时影响最终结果。2.3对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考在替考拉宁的应用过程中，早期给予足够负荷剂量对于其抗感染疗效具有举足轻重的影响。谷浓度达到一定药物的最小有效浓度时，临床有效率、治愈率会提高，为此，临床现行的维持剂量用药方案对临床疗效可能存在一定的限制。下面，就替考拉宁起始负荷剂量+维持剂量用药方案进一步探讨，为优化用药方案提供参考。3.替考拉宁起始负荷剂量+维持剂量用药方案的重要性3.1谷浓度是替考拉宁剂量方案的重要参数药代动力学/药效学参数指标通常用于反映了各种抗菌药物的抗菌行为。喹诺酮类和氨基糖甙类药物表现为浓度依赖型杀菌模式，峰浓度/最小抑菌浓度（MIC）和浓度-时间曲线下面积（AUC）/MIC是评价这两类药物临床疗效的重要指标[9]。与之不同，糖肽类药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，当药物浓度超过MIC4-5倍时，杀菌率趋于饱和，并且细胞壁上的活性配体与β内酰胺类药物相似[9]。动物研究表明，糖肽类药物的抗菌作用更大程度上依赖于给药间隔内药物浓度超过MIC的时间（T>MIC）[10]，即与抗菌疗效密切相关的最重要参数是谷浓度而不是峰浓度。3.2替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义替考拉宁具有血浆蛋白结合率较高,游离浓度低的特点,起始负荷剂量（6mg/kgq12h×3次）能使多数患者达到治疗相关谷浓度(≥10mg/L)，较高的负荷剂量（12mg/kgq12h×3次）可以缩短达到平稳谷浓度的时间，避免延误治疗。对于某些患者，如新生儿和儿童G+菌感染,脓毒血症，骨和关节感染，感染性心内膜炎等，高负荷剂量则是必须的。3.2.16mg/kgq12h×3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓PeaF等对202例疑似或确诊MRSA感染的重症患者进行回顾性分析，研究发度现，起始负荷剂量（平均剂量5.84mg/kgq12h×3次）治疗的患者治疗后第2，3，4天的谷浓度分别为6.47mg/L，10.80mg/L和11.22mg/L，明显高于维持剂量（平均剂量4.67mg/kgqd）治疗的患者（第2天,4.24mg/L,P=0.001；第3天,6.11mg/L，P<0.001；第4天，8.66mg/L,P=0.022）。同时多因素分析显示，仅剂量/体重与第2天和第3天谷浓度密切相关[11]。对于多数患者，替考拉宁标准剂量方案（起始负荷剂量6mg/kgq12h×3次iv，维持剂量6mg/kgqdiv）能达到有效血药浓度(≥10mg/L)[12]。普遍认为，替考拉宁谷浓度>10mg/L适用于绝大多数严重感染，而对于感染性心内膜炎和骨或假体感染，谷浓度应达到15-20mg/L[11]。3.2.2较高的起始负荷剂量(12mg/kgq12h×3次)有利于缩短达到平稳态谷浓度的时间WangJT等对替考拉宁两种起始负荷剂量治疗多药耐药G+菌感染的疗效进行比较。入选患者分为2组，A组12例，替考拉宁剂量方案为6mg/kgq12h×3次，接着6mg/kgqd；B组11例，替考拉宁剂量方案为12mg/kgq12h×3次，接着6mg/kgqd。结果发现，治疗后第2天和第3天，高负荷剂量组（12mg/kg）患者达到理想谷浓度的比例为90%和100%，而低负荷剂量组（6mg/kg）仅18.2%和16.7%（P<0.001）[13]。急性白血病患者化疗后易发生中性粒细胞减少性发热，PeaF等进行了一项前瞻性药代动力学研究用于确定替考拉宁对此类患者合适的剂量方案，以早期达到治疗相关谷浓度（给药后24h谷浓度>10mg/L和48h谷浓度>20mg/L）。33例因化疗引起中性粒细胞减少性发热患者（肾功能均正常），分为2组，一组（11例）给予标准剂量方案的替考拉宁（400mgq12h×3次，接着400mgqd），另一组（22例）接受高负荷剂量方案（800mg+400mgq12hd1，600mg+400mgq12hd2，接着400mgq12h）。结果表明，标准剂量组仅45%患者在治疗后120h谷浓度≥10mg/L，无一例患者谷浓度≥20mg/L。而高负荷剂量组，平均谷浓度在给药后24h超过10mg/L，治疗后72h，45%（10/22）患者谷浓度≥20mg/L。无一例患者出现明显肾功能损害[14]。较高的替考拉宁起始负荷剂量(12mg/kgq12h×3次)有利于缩短达到平稳态谷浓度的时间3.2.3个体化的起始负荷剂量能够提高达到理想谷浓度的患者比例NiwaT等对替考拉宁个体化起始负荷剂量方案的药代动力学数据进行分析，70例患者被纳入研究。其中33例患者根据年龄，体重和药物体内清除率（CLcr），运用TEICTEM2.0软件计算个体化的起始负荷剂量，33例患者给予标准负荷剂量方案（替考拉宁200mg或400mgq12hd1，接着200mgqd），4例患者没有给予负荷剂量。结果显示，与标准起始负荷剂量方案相比，采用个体化起始负荷剂量方案治疗的患者达到有效谷浓度的比例更高（88%vs33%，P<0.001）。同时，治疗后第3天，个体化负荷剂量组平均谷浓度达到13.1±3.1mg/L,高于标准负荷剂量组（9.2±3.8mg/L，P<0.001)。因而，个体化的起始负荷剂量有助于患者迅速达到理想谷浓度[15]。3.2.4起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者，如新生儿、儿童和血液透析患者。对于新生儿和儿童，必须给予较高的起始负荷剂量（根据体重计算）以确保维持有效的治疗浓度。SunakawaK等对替考拉宁治疗新生儿和儿童MRSA脓毒血症的药代动力学，疗效及安全性进行评估。研究共纳入17例患者（9名新生儿和8名儿童），儿童患者的给药方案为负荷剂量10mg/kgq12h×3次，接着10mg/kgqd，新生儿患者的剂量方案为负荷剂量16mg/kg，接着8mg/kgqd。研究显示，治疗后第3，4，7天，新生儿平均谷浓度分别为15.2，14.7和17.8mg/kg，儿童平均谷浓度分别达到12.5，12.2和