流行病学 第8讲队列研究

12023/3/30队列研究

(Cohortstudy)队列研究所谓队列或群组是指具有共同经历、共同暴露某一因素或共同具有某一特征的一群人。队列研究是将特定人群分为暴露于某因素与非暴露于某因素的两种人群或不同暴露水平的几个亚群，追踪观察其各自的发病结局，比较两组或各组的发病率或死亡率，从而判定暴露因子与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。22023/3/30

特定人群范围内的研究对象出现某种结局不出现某种结局暴露状况研究开始前瞻性地收集结局事件发生的资料图队列研究的结构模式图出现某种结局不出现某种结局暴露组非暴露组32023/3/30

队列研究的研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群。暴露于某研究因素的研究对象称为暴露组或研究组，未暴露于该因素的研究对象称为非暴露组或对照组，它应该是除了未暴露于某因素之外，其余各方面都尽可能与暴露组相同的一组人群。42023/3/30主要特点观察法设立对照由因到果，符合时间顺序确证暴露和结局因果关系52023/3/30队列研究的类型前瞻性队列研究回顾性队列研究，又称历史前瞻性研究双向性队列研究62023/3/30暴露组非暴露组暴露组非暴露组回顾性地收集已有的历史资料回顾性地收集已有的历史资料暴露组非暴露组前瞻性收集资料历史性队列研究继续收集资料双向性队列研究前瞻性队列研究过去某时点现在将来某时点图队列研究类型示意图72023/3/30前瞻性队列研究

ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现82023/3/30优点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点

所需样本量大，花费大，时间长影响可行性92023/3/30前瞻性队列研究应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力102023/3/30历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现112023/3/30优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

122023/3/30双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现132023/3/30二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系

实例研究142023/3/30二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒152023/3/30研究因素长期低剂量的CS2暴露定义在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车间工作>5年20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性队列研究162023/3/30确定研究结局

心肌梗死血压变化

心电图的改变

心绞痛发作172023/3/30确定研究现场和人群

暴露组1942—1967年某粘纤厂25至64岁，343名男性工人有5年以上CS2暴露史对照组年龄±3岁出生地区相同工种的体力消耗相当在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人182023/3/30资料收集

查阅档案记录

用药情况、既往车间CS2的浓度等询问

姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查

血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化

192023/3/30CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性资料分析表4-1暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RR202023/3/30CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1表4-2CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较212023/3/30结论

长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系

CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主措施

芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm222023/3/30研究步骤确定研究因素收集基线资料研究对象的选择样本大小的估计随访队列研究的分析偏倚及其控制232023/3/30确定研究因素主要暴露因素:

在描述性研究和病例对照研究的基础上确定可能影响结局的因素:混杂因素人口学特征等研究因素在队列研究中常称为暴露因子或暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规定和测量。一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑暴露方式。

242023/3/30收集基线资料

基线资料一般包括待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。获取基线资料的方式一般有下列四种：1、查阅记录或档案2、访问研究对象或其它能够提供信息的人3、对研究对象进行体格检查和实验室检查4、环境调查与检测

252023/3/30研究对象的选择262023/3/30研究队列的选择

1.特别暴露人群特别暴露是指高度暴露于某种可疑病因的情况。2.某地区的全部人群所要研究的因素和疾病都是人群中常见的；欲观察一般人群的发病情况，而不是特别人群；观察环境因素与疾病的关系。

272023/3/30不论何种队列都应选择暴露容易确定、随访较易、比较稳定的人群。282023/3/30对照组的选择1.内对照2.特设对照组3.与全人群的发病率或死亡率作比较292023/3/30样本大小的估计

1.一般人群中所研究疾病的发病率(用p1表示)水平。发病率越高所需要研究的人数越少；相反，则所需要人数越多。2.两群组的发病率差别。用p1表示研究群组的发病率，p0为对照组(代表一般人群)的发病率，d=p1-p0表示两组发病率之差。d越大，所需观察的人数越少。3.显著性水平。用α表示。显著性水平要求越高，需观察的人数越多。4.把握度(1-β)。要求把握度越大，所需观察人数越多。302023/3/30队列研究样本大小p1为暴露组的发病率，p0为非暴露组的发病率q1=1-p1，q0=1-p0p为两发病率的平均值312023/3/30某一队列研究，估计暴露人群的发病率为0.10，非暴露人群的发病率为0.05，希望调查效力为90％，显著性水平为α=0.05，求样本大小？

p1=0.10，p0=0.05，α=0.05，β=0.1，Kα=1.96，Kβ=1.28。则p=(0.10+0.05)/2=0.075

(1.96×√2×0.075×0.925+1.28×√0.10×0.90+0.05×0.95)2N=

(0.10-0.05)2=580.5322023/3/30随访研究结局随访内容随访时间研究结局

结局：即研究结果的发生。不同的目的，研究结局可完全不一样。发病或死亡血清指标分子标志的变化定性或定量

342023/3/30确定研究结局

结局变量（outcomevariable）也叫结果变量，简称为结局。是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。结局就是队列研究观察的自然终点。

352023/3/30随访失访者对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变随访内容一般与获取的基线资料内容一致，但次处收集的重点是结局变量

362023/3/30随访随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点（研究对象出现了预期的结果）观察终止时间（整个研究工作截止的时间）372023/3/30固定队列

FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局382023/3/30动态队列

DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访392023/3/30随访时间：开始随访到终止随访的时间根据研究目与被研究的疾病和暴露因素的性质来定。诱导期：是指病因开始作用至疾病的发生的一段时间。潜伏期：是指疾病的发生到临床上发现疾病。402023/3/30随访观察终点

观察终点（end-point）就是指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。观察的终止时间：观察终止时间是指整个研究工作截止的时间。412023/3/30队列研究的分析主要计算各组的发病率或死亡率，检验各组的发病率或死亡率是否有显著性差异从而分析暴露因素与疾病是否有联系。如有联系，进一步计算有关指标以分析联系的强度

422023/3/30队列研究资料归纳表─────────────────────────────

病例非病例合计发病率──────────────────────────────暴露组abN1=a+ba/N1非暴露组cdN0=c+dc/N0─────────────────────────────M1=a+cM0=b+dT─────────────────────────────432023/3/30率的计算442023/3/301.累积发病率(cumulativeincidencerate)

DCI=───N适用条件

样本大人口稳定整齐的资料452023/3/302.发病密度(incidencedensity)

DID=───PY观察时间长人口不稳定存在失访462023/3/30联系强度的计算相对危险度特异危险度人群特异危险度。472023/3/30相对危险度

相对危险度又称危险比(riskratio)或率比(rateratio)，是反映暴露与发病(死亡)关联强度的指标。相对危险度是暴露组发病(死亡)率与非暴露组的发病(死亡)率的比值。

Ie

a/N1RR=────=───────Iuc/N0482023/3/30相对危险度与联系的强度─────────────────────

相对危险度关联的强度─────────────────────0.9─1.01.0─1.1无0.7─0.81.2─1.4弱0.4─0.61.5─2.9

中等0.1─0.33.0─9.0强<0.110─很强─────────────────────492023/3/30特异危险度(AR)

一般在暴露组和非暴露组(对照组)均有病例的发生，不过暴露于某因素的组发生的病例可能多于非暴露组。暴露组与非暴露组发病(死亡)率相差的绝对值，即特异危险度，它表示完全由某因素所致之危险度。acAR=Ie-Iu=───—───n1n0502023/3/30Ie由于RR=──，Ie=RR×IuIu

所以AR=Ie-Iu=RR×Iu-Iu=Iu(RR-1)512023/3/30RR与AR同为估计危险度的指标，彼此密切相关，AR是受RR和Iu的影响。但它们表明的公共卫生意义却不同，RR是对个体来讲，暴露比未暴露情况下增加患该疾病的危险是多少倍；AR则是对于人群来讲，暴露可比未暴露情况下增加超额疾病的数量，如果此暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病。

522023/3/30人群特异危险度(populationattributablerisk)是说明一种暴露因素的社会效应的指标。用百分比表示时称为人群特异危险度百分比(PARP)，又称为人群病因分值(Populationetiologicfraction，PEF)It-IuPAR％=──────×100％It

It=全人群的发病率，Iu=未暴露组的发病率如已知某因子在人群中的暴露率(Pe)和暴露的相对危险度，可按以下公式算出PAR％。

Pe(RR-1)PAR％=────────×100％Pe(RR-1)+1

552023/3/30标化比有些特殊暴露人群人数较少，不便计算出发病率或死亡率，或者无法获得发病率或死亡率资料，可用标准化死亡比(standardizedmortalityratio，SMR)处理。562023/3/30研究人群中观察死亡数(O)SMR=────────────标准人口预期死亡数(E)

SMR的95％可信区间计算:

(O±1.96×√O)

SMRL，SMRU=────────E572023/3/30某厂在30-34岁组工人有750名，于1950-1964年间死于某癌症5例，已知该期间全人口30-34岁组某癌症的死亡率为3.2/千，求其SMR。

本例O=5，E=750×0.32/千=2.4

O5

SMR=───=───=2.08E2.4

(5±1.96×√5)SMRL，SMRU=─────────=0.25～9.12.4582023/3/30分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和危险度差(RD)必要时，应对率的变化作率的趋势性检验剂量反应关系592023/3/30

结果血清胆固醇水平患冠心病的RR说明存在剂量效应关系表40~59岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况

血清胆固醇(mmol/L)

人数

病例数

危险度

平均年发病率

RR

AR

<210

454

16

0.0352

0.0059

1.00

0.0000

210-

455

29

0.0637

0.0106

1.81

0.0285

>245

424

51

0.1203

0.0200

3.39

0.0851

合计

1333

96

0.0720

0.0120

602023/3/30偏倚

选择偏倚（selectionbias）有人拒绝参加；有些人的档案丢失了或记录不全；研究对象由志愿者组成，他们往往或是较健康的或是有某种特殊倾向或习惯的；早期病人，在研究开始时未能发现等，后者又可称为错误分类偏倚。这些都是在抽样方法正确的基础上仍可能出现的偏倚。

612023/3/30偏倚失访偏倚（losttofollow-up）这是队列研究中不可避免的偏倚。失访从本质上是破坏了原有样本的代表性，因而实质上属于选择偏倚。一项研究的失访率最好不超过10%。

622023/3/30偏倚信息偏倚（informationbias）