降低甘油三酯在冠心病防治中地位与作用-杨天和

前言●循环中两种最常见的血脂：胆固醇和甘油三酯（均为脂蛋白形式）。●胆固醇主要存在于高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）中；甘油三酯则是极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）的主要成分，二者被称为富含甘油三酯脂蛋白（TRLP）。TRLP分解代谢后形成富含胆固醇的脂蛋白残粒（Remnants），致动脉粥样硬化强度增加。

第一页，共49页。第二页，共49页。

多年来有关动脉粥样硬化发病机理的研究一直聚焦于胆固醇。血清总胆固醇（Totalcholesterol,TC）水平升高是冠心病最主要的独立危险因素已被证实。冠心病一级和二级预防中高脂血症的治疗也主要针对低密度脂蛋白胆固醇，而对甘油三酯（Triglyceride,TG）升高关注较少。

第三页，共49页。前言－TG是人体含量最多的脂类，由3分子脂肪酸和1分子甘油酯化而成，是体内能量的主要来源。－异族性TG蛋白合成和降解障碍导致高TG血症。－《中国成人血脂异常防治指南》2007：(1)合适范围：<1.70mmol/L(150mg/dl)；(2)边缘升高：1.70~2.25mmol/L(150~199mg/dl);(3)升高:≧2.26mmol/L(200mg/dl)。第四页，共49页。

动脉粥样斑块的形成第五页，共49页。第六页，共49页。前言●

TG升高是否为冠心病的独立危险因素？这一问题学术界争议了几十年。高TG血症和冠心病之间的关系尚未完全确定，机制不清楚。●

近年来有关TG与冠心病关系的研究取得较大进展，越来越多的研究结果显示TG升高和冠心病之间存在相关性，特别是循环中TRLP量和质的异常可能在冠心病发生发展过程中起关键作用。第七页，共49页。TG的吸收转运

LaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.第八页，共49页。第九页，共49页。

甘油三酯水平分类（ATPIII标准）正常<150mg/dL(1.7mmol/L)边缘升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)极高500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第十页，共49页。

高甘油三酯血症的临床特征A:皮脂性黄瘤；B:高甘油三酯血症血清（左）与正常血清（右）对照；C:脂血性视网膜病变；D:结节性黄瘤；E:掌纹黄色沉着第十一页，共49页。

Hokanson荟萃分析：17个前瞻性研究，57277名研究对象，8.4~11.4年随访，经多因素分析剔除HDL-C影响后发现：血浆TG水平每升高1.0mmol/L（88mg/dl），男、女两性心血管危险性分别增加14%和37%。Plasmatriglyceridelevelisariskfactorforcardiovasculardiseaseindependentofhigh-densitylipoproteincholesterollevel:ameta-analyisofpopulation-basedprospectivestudies.JCardiovascRisk.1996Apr;3(2):213-9.高甘油三酯血症与冠心病的关系第十二页，共49页。PROVAM试验目的：观察高TG血症对冠心病致死性和非致死性心肌梗死发生率的影响。N=19698；随访8年结果与结论：－高TG血症是独立于LDL-C水平、HDL-C水平、年龄、收缩压、吸烟、糖尿病、陈旧性心肌梗死、既往心绞痛史等之外的冠脉事件危险因素。－TG、总胆固醇、LDL-C、HDL-C对冠脉事件的预测能力大于空腹血糖、收缩压和体重指数等指标。EurHeartJ,1998,19:A2.第十三页，共49页。

哥本哈根研究:经危险因素矫正后,发现TG升高伴HDL-C降低是心脏事件或冠心病死亡的重要危险因素。与TG水平位居下1/3的人群相比，TG水平为中、上1/3者8年内冠心病的相对危险度分别为1.5和2.2，即使LDL-C水平正常也是如此。

Circulation.1998Mar24;97(11):1029-36.第十四页，共49页。

CLAS试验（降胆固醇动脉粥样硬化研究）和MARS试验（动脉粥样硬化消退监控研究）：均发现冠脉病变进展和血浆TG水平增高密切相关。在排除冠心病其它危险因素影响后，血浆TG水平和心肌梗死发生率呈明显的线性相关。

JAMA.1996Sep18;276(11):882-8.第十五页，共49页。Framingham心脏研究

合并HDL-C水平降低时，即使血清总胆固醇水平正常[<200mg/dl(5.2mmol/L)]，高TG血症患者冠心病的危险性也明显增加且女性患者的相对危险度高于男性。

CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.第十六页，共49页。ImpactofTGLevelsonRelativeRiskofCHD:FraminghamHeartStudy0.00.51.01.52.02.53.050100150200250300350400MenWomenRRTG(mg/dL)CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.第十七页，共49页。FastingTGandRiskforCHDDeath:ParisProspectiveStudy0246MeanannualCHDmortalityrate/1,000AdaptedfromFontbonneAetal.Diabetologia.1989;32:300-304.Cholesterol(mg/dL)220>220220>220

TG123mg/dLTG123mg/dL第十八页，共49页。Hypertriglyceridemia—AnIndependentRiskFactorforCHD:PROCAMStudyEvents/1,000in8yrTG(mg/dL)449313281050100150<200

(157/3,593)200-399

(84/903)400-799

(14/106)800

(3/37)AssmannGetal.AmJCardiol.1992;70:733-737.第十九页，共49页。2000年后流行病学研究

非空腹甘油三酯与男性及女性心肌梗死、缺血性心脏病及死亡风险的研究

（NonfastingTriglyceridesandRiskofMyocardialInfarction,IschemicHeartDisease,andDeathinMenandWomen

TheCopenhagenCityHeartStudy1976-1978年随机入选了13981（男性6394，女性7587，年龄20-93y）名受试者进行前瞻性心脏研究，直至2004年结束，平均观察26年，随访率为100%。BorgeG.N,MarianneBenn,PeterSchnohrAnneT-HJAMA,July18,2007-Vol298,No.3第二十页，共49页。结果（一）：非空腹甘油三酯水平与脂蛋白残粒水平的关系第二十一页，共49页。结果（二）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心肌梗死风险按基线非空腹甘油三酯水平分级，年龄校正后HRs和多因素校正后HRs（aHRs）分别为：女性: 2.2(aHR1.7) 男性：1.6(aHR1.4) 4.4(aHR2.5) 2.3(aHR1.6) 3.9(aHR2.1)

3.6(aHR2.3) 5.1(aHR2.4) 3.3(aHR1.9) 16.8(aHR5.4) 4.6(aHR2.4)第二十二页，共49页。结果（三）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的缺血性心脏病风险

女性：1.7(aHR1.4) 男性：1.3(aHR1.1) 2.8(aHR1.8)

1.7(aHR1.3) 3.0(aHR1.8) 2.1(aHR1.3) 2.1(aHR1.2) 2.0(aHR1.2), 5.9(aHR2.6) 2.9(aHR1.5)第二十三页，共49页。结果（四）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心脏死亡风险女性：1.3(aHR1.3) 男性：1.3(aHR1.2) 1.7(aHR1.6) 1.4(aHR1.4) 2.2(aHR2.2) 1.7(aHR1.5) 2.2(aHR1.9) 1.8(aHR1.6) 4.3(aHR3.3) 2.0(aHR1.8)结论:非空腹甘油三酯水平的升高可以预测心肌梗死、缺血性心脏病及死亡的风险，特别是对于女性。第二十四页，共49页。空腹与非空腹状态甘油三酯水平与女性心血管事件风险的关系

（FastingComparedWithNonfastingTriglyceridesandRiskofCardiovascularEventsinWomen）

1992年11月到1995年7月间，共入选26509名体检健康的美国妇女，年龄≥45岁，所有纳入对象均签署知情同意书，平均随访时间11.4年SandeepB,JulieE.B,NaderRetal.JAMA,July18,2007-Vol298,No.3第二十五页，共49页。

1.校正其它所有因素后甘油三酯水平与心血管事件的联系心肌梗死缺血性中风血管重建心血管死亡所有心血管事件去除其它影响因素的HR(95%CI)去除其它影响因素的HR(95%CI)0.51.0100.51.010空腹非空腹时点分析：餐后2－4小时甘油三酯水平与心血管事件的相关性最明显（p<0.001)）；餐后2小时内抽血的对象则没有显示这种相关性。第二十六页，共49页。TimeFromNo.ofNo.ofHazardRatioLastMeal/hParticipantsEvents(95%CI)2to<42797984.48(1.98-10.15)4to<82594921.50(0.72-3.13)8to<1248461771.31(0.73-2.36)≥12152726091.04(0.79-1.38)2.不同检测时间TG与心血管事件的联系第二十七页，共49页。研究结论●非空腹状态的高甘油三酯水平与心血管事件相关，且独立于其它心血管危险因子；●空腹状态的甘油三酯水平与心血管事件关系很小；●餐后2－4小时相关性最明显，随餐后时间延长相关性逐渐减弱；●机制可能是空腹时甘油三酯升高系VLDL升高的反映；非空腹时VLDL及CM残粒增加。第二十八页，共49页。增加第二十九页，共49页。降低TG对CHD的影响（部分实验汇总）第三十页，共49页。降低TG对CHD的影响

赫尔辛基心脏研究（Helsinkiheartstudy，HHS）：N=4081，年龄40－55岁，无冠心病临床症状或心电图ST-T异常改变，连续2次血脂检查证实血浆非HDL-C大于或等于5.18mmol/L。随机给吉非贝齐胶囊600mg或安慰剂2次/d。5年后治疗组血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高；总心血管事件发生率降低34.0%，致命性心肌梗死降低25.6%，非致命性心肌梗死降低37.0％；但不影响总死亡率。

FrickMH，EloO，HaapaK，etal.HelsinkiHeartStudy:Primarypreventiontrialwithgemfibrozilinmiddleagemenwithdyslipidemia.NEngJMed,1987,317(20):1237第三十一页，共49页。降低TG对CHD的影响

VA-HIT试验（美国退伍军人管理局HDL-C干预试验）：观察2531例LDL-C和TG水平正常，但HDL-C降低的冠心病患者，服用1200mg吉非贝齐的疗效。经5年治疗后TG水平下降31%，HDL-C升高6%，LDL-C无明显变化;非致死性心肌梗死或冠心病死亡主要终点事件下降22%，卒中和短暂性脑缺血发作分别下降27%和58%。第三十二页，共49页。HDL-C(mg/dl)012345年353433323130050100150200012345TG(mg/dl)年VA-HIT研究p<0.001p<0.0016％31％吉非贝齐安慰剂NEnglJMed1999；341：410－8（美国退伍军人管理局HDL-C干预试验）第三十三页，共49页。NEnglJMed1999；341：410－8*冠心病死亡和非致死性心梗发生率01234560510152025安慰剂吉非贝齐累计发生率*（％）p=0.006年22％VA-HIT研究（美国退伍军人管理局HDL-C干预试验）第三十四页，共49页。降低TG对CHD的影响

BIP试验（苯扎贝特预防心肌梗死多中心临床试验）：入选3122例血脂异常的冠心病患者，结果发现基础TG水平≥2.26mmol/L（200mg/dl）的亚组人群（n=459）从苯扎贝特治疗中获益，该亚组复合终点事件下降了40%。Circulation.2000Jul4;102(1):21-7.

第三十五页，共49页。BIP研究第三十六页，共49页。降低TG对CHD的影响

●

2型糖尿病人常伴有血脂异常，其脂质异常的特征是血浆TG水平增高、HDL-C水平降低、LDL-C通常正常或轻度升高。高TG血症对糖尿病人群的影响尤其明显。WHO糖尿病血管疾病研究亚组分析发现，糖尿病患者血浆TG浓度和缺血性心脏病明显相关。

●

FIELD试验（非诺贝特糖尿病患者干预试验）：低危糖尿病患者使用非诺贝特治疗5年，非致死性心肌梗死和总心血管事件显著减少。

第三十七页，共49页。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第三十八页，共49页。

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-615年研究终止后自基线的百分比变化（由安慰剂结果调整）FIELD研究TCLDL-CHDL-CTG第三十九页，共49页。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十页，共49页。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十一页，共49页。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十二页，共49页。p=0.16主要终点主要终点（接受其他降脂治疗）p=0.01

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61FIELD研究第四十三页，共49页。p=0.035次要终点次要终点（接受其他降脂治疗）p=0.004FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十四页，共49页。高甘油三酯血症治疗策略（ATPIII建议）1-26.强化1-3措施，