抗菌药物临床合理应用与多重耐药菌感染预防与控制-石荔

内容抗菌药物的发展史抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药合理应用——优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物预防性性应用的原则

多重耐药菌的防控措施1第一页，共64页。前言青霉素的发现是人类发展抗菌素历史上的一个里程碑。同时青霉素的发现，引发了医学界寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的时代。第二页，共64页。1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来，

β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。3抗菌药物“大爆发”第三页，共64页。抗生素：万用灵药？随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大产生耐药性、二重感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”4第四页，共64页。抗菌药物的滥用及耐药问题中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的40%以上，比例最大。住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14％。5第五页，共64页。我国住院病人的抗生素使用率我国住院病人抗生素使用率：三级医院70％二级医院80％一级医院90％WHO同期数据30％美国同期数据20％6第六页，共64页。我国与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额

我国：超过总量的1/4（25.38％）

其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。

世界：以调脂药、抗精神失常药占多数

头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2％销售额前10位药物我国：有4种抗生素（多为头孢类抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：没有抗菌药7第七页，共64页。

住院患者的大处方79％含有抗菌药8

第八页，共64页。滥用误区抗菌药＝消炎退热药抗菌药预防所有感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用2—3种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射使用超广谱抗菌药，临床效果好说明用药正确？疗程长才保险，定植菌当致病菌治疗虽然全部耐药，但有感染总要用些抗菌药9第九页，共64页。

医院抗菌药物使用中存在的问题抗菌药物使用率高：药敏试验送检率过低：术前抗菌药物使用率高，预防用抗菌药物档次高。越权使用抗菌药物：抗菌药物使用、停用、变更不注明原因及品种选择依据。抗菌药物使用剂量过高。不合理使用时间依赖性抗菌药物。预防术后感染品种选择不当。抗菌药物联用存在配伍禁忌。其他问题。（皮试问题及交叉过敏反应）10第十页，共64页。2011年2月13日-14日全国医疗管理工作会议在北京召开。

——针对抗菌药物滥用问题，卫生部从2011开始在全国开展“抗菌药物应用专项治理行动”，为期3年。抗菌药物临床应用专项整治启动11第十一页，共64页。整治目标进一步加强抗菌药物临床应用管理，优化抗菌药物临床应用结构，提高抗菌药物临床合理应用水平，规范抗菌药物临床应用有效遏制细菌耐药；针对抗菌药物临床应用中存在的突出问题，采取标本兼治的措施加以解决；完善抗菌药物临床应用管理有效措施和长效管理机制，促进抗菌药物临床合理应用能力和管理水平持续改进。12第十二页，共64页。13控制要求住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至1小时I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时住院患者微生物检验样本送检率不低于30%第十三页，共64页。何谓抗菌药物的合理应用？该不该用－有无抗菌药物应用指征选药对不对－所选种类和品种是否合理使用正确不正确－给药方案是否正确抗菌药物应用合理与否的评价标准有明显疗效安全风险低－毒副作用少能减少或减缓细菌耐药性发生费用经济14第十四页，共64页。抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用是否正确合理，基于以下两点：1、有无指征应用抗菌药物。2、选用的品种及给药方案是否正确、合理。15第十五页，共64页。抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物危重患者先给予抗菌药物经验治疗：推断最可能的病原菌：发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病结合当地细菌耐药状况获知细菌培养及药敏结果：调整给药方案16第十六页，共64页。抗菌药物治疗性应用的基本原则按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订17第十七页，共64页。抗菌药物治疗性应用的基本原则

制订治疗方案时应遵循下列原则：品种选择：根据病原菌种类、药敏结果选用给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药给药途径：轻症感染：口服给药重症感染、全身性感染：初始静脉给药，病情好转及早转口服给药尽量避免局部应用18第十八页，共64页。抗菌药物治疗性应用的基本原则给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，但败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发19第十九页，共64页。抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药抗菌药物的联合用药指征：病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的混合感染单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易产生耐药性的感染，如结核病由于药物协同作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少必须强调综合治疗的重要性20第二十页，共64页。抗菌药物预防性应用的基本原则内科领域预防用药预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效预防在一段时间内发生的感染可能有效患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：病毒性疾病、昏迷、休克、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者21第二十一页，共64页。外科预防性用药（预防用药的时间）接受清洁手术者:在术前0.5-1小时内给药,或麻醉开始时给药,使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度.如手术时间超过3小时,或失血量大(＞1500ml),可手术中给予第二剂.抗菌药物的有效时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时.清洁手术预防用药不超过24小时.清洁半污染手术预防用药时间不超过48小时.污染手术预防用药时间可依据患者情况酌量延长.22第二十二页，共64页。抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则肾功能减退患者抗菌药物应用的基本原则肝功能减退患者抗菌药物的应用老年患者抗菌药物的应用新生儿、小儿患者抗菌药物的应用妊娠期、哺乳期患者抗菌药物的应用23第二十三页，共64页。抗菌药物分级管理非限制使用：经临床长期应用证明安全有效，价格相对较低的抗菌药物限制使用：鉴于此类药物的抗菌特点、安全性和对细菌耐药性的影响，需对药物临床适应证或适用人群加以限制，价格相对较非限制类略高特殊使用：包括某些用以治疗高度耐药菌感染的药物，一旦细菌对其出现耐药，后果严重，需严格掌握其适应证者，以及新上市的抗菌药，后者的疗效或安全性方面的临床资料尚不多，或并不优于现用药物者；药品价格相对较高24第二十四页，共64页。分级使用权限特殊使用抗菌药物的应用，应具有严格的用药指征或诊断依据，且须经抗感染或有关专家会诊同意后，由具有副高以上专业技术职务任职资格的医师开具处方或医嘱紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，且事后必须报告具有相应使用权限的医师并由其补签字同意25第二十五页，共64页。

可靠、准确的病原学诊断

WHO要求：50％使用抗菌药物的患者在用药前须进行标本（合格标本）的细菌培养，而我国此比例低于30％。26第二十六页，共64页。27经验治疗≠个人经验＝病原菌流行病学分布

+耐药特点

+抗菌药基础理论

是基于病原学诊断困难和费时的客观现实而实施的一种治疗策略第二十七页，共64页。28体外药物敏感试验

—解释性分类报告S：表示用所试药物进行治疗，有效的可能性很大R：表示用所试药物进行治疗，失败的可能性很大I：表示需要用高于正常剂量药物才会有效，或药物在生理浓集部位才具临床效力第二十八页，共64页。29体外药敏结果临床疗效重要原因—药物浓度第二十九页，共64页。西藏自治区人民医院2015年细菌

耐药性监测从菌株分布看，我院临床分离的病原菌以革兰阴性菌为主(占77.7%)，其检出率略高于近年来国内的报道，但常见菌种仍以大肠埃希菌为主。在革兰阴性菌中比例近三分之一，与2015年CHINET全国数据相当，但对头孢噻肟耐药率低于全国平均水平，这可能与本地区临床使用抗菌药物以及畜牧业用药的状况存在差异有关。30第三十页，共64页。西藏自治区人民医院2015年细菌

耐药性监测分离出的革兰阳性菌中，葡萄球菌占68%。分离的病原菌主要来自痰液等呼吸道标本，其次为尿液和分泌物。由结果可知，MRSA和MRCNS的分离率分别为33.9%和62.7%，未发现对万古霉素和替考拉宁耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。药敏结果显示，屎肠球菌对抗菌药物的耐药率显著高于粪肠球菌，这与全国CHINET耐药监测报道一致。未发现万古霉素耐药的肠球菌。31第三十一页，共64页。西藏自治区人民医院2015年细菌

耐药性监测铜绿假单胞菌对各类抗菌素的耐药率均在30%以下，基本与国内报道一致，且本实验中头孢哌酮/舒巴坦钠对铜绿假单胞菌的敏感率最高，为90.6%，这可为本地区经验用药提供佐证。而鲍曼不动杆菌对大部分抗菌素的耐药率均在44%以上(除头孢哌酮/舒巴坦外)。在鲍曼不动杆菌中，碳青霉烯耐药株主要来源于ICU，与报道相符。32第三十二页，共64页。青霉素的发现是人类发展抗菌素历史上的一个里程碑。同时青霉素的发现，引发了医学界寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的时代。33第三十三页，共64页。但青霉素的使用及新型抗菌药物的合成也是促成多重耐药菌，乃至超级细菌的推手

耐药是选择出来的第三十四页，共64页。35耐药性Result滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。第三十五页，共64页。流行病学特点与现状说明

耐药有一个逐步升级的过程

从耐单药到耐多药

从耐多药到广泛耐药

从广泛耐药到全部耐药36第三十六页，共64页。一、多重耐药菌、泛耐药菌、全耐药菌的定义1、多重耐药菌(MDR)：为对临床使用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。

常见的MDRO包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱B-内酰胺酶(ESBLs)细菌、、多重耐药铜绿假单胞菌(MDR)和多重耐药结核分支杆菌等⋯37第三十七页，共64页。2、泛耐药菌（PDR）：这个细菌对除一到两种抗生素之外的所有抗生素都耐药。如铜绿假单胞杆菌、鲍曼不动杆菌等，包括前段时间出现的碳青霉烯酶--新德里金属β-内酰胺酶-1(NDM-1)的肠杆菌科细菌，他们可能对替加环素、粘菌素类等极少数抗菌药物有效以外，其他都不敏感。3、全耐药菌/极端耐药菌(XDR)：如果细菌对目前使用的所有抗生素都不起作用。38第三十八页，共64页。

耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

耐万古霉素肠球菌（VRE）

耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1）

多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）

泛耐药不动杆菌（PDR-AB）

产ESBL肠杆菌科细菌

多重耐药结核杆菌（XTB）39目前需要关注那些多重耐药菌？第三十九页，共64页。二、耐药菌的耐药机制细菌对抗菌药物的耐药机制可有多种：1、最重要者为灭活酶或钝化酶的产生，他们使抗菌药物在与细菌作用之前即被酶破坏而失去抗菌作用。如：β-内酰胺酶：（β-lactamase）由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的β-内酰胺酶使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。氨基糖苷类修饰酶的产生使氨基糖苷类药物与核糖体的结合减少,导致耐药。40第四十页，共64页。2、其次为靶位改变如青霉素结合蛋白（PBPs）改变等；青霉素结合蛋白是参与细菌细胞壁的合成、形态维持及糖肽结构调整等功能，而青霉素结合蛋白是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，通过抑制青霉素结合蛋白达到杀菌作用。先靶位的部位及数量的变化使抗菌素失去活力。3、胞膜通透性改变，使药物不易进入；4、胞膜主动外排、增加拮抗药物等41第四十一页，共64页。42第四十二页，共64页。三、多重耐药菌的定植和感染的区别

细菌定植是指各种微生物（细菌）经常从不同环境落到人体，并能在一定部位定居和不断生长、繁殖后代，这种现象通常称为“细菌定植”。细菌感染简单的说就是细菌引起的全身或局部炎症反应。如果将定植误诊为感染，则会导致过度使用抗菌药物，延长住院时间，增加院内耐药菌株。如果将感染误诊为定植，会导致疗程不充分，甚至病情加重。43第四十三页，共64页。1、多重耐药菌的定植和感染在院感管理处置上有明显区别（1）

细菌定植只需要对病人进行接触隔离，而无需使用抗

菌药物。

（2）

细菌感染则需要对病人进行接触隔离及根据药敏试验

选用抗菌药物。44第四十四页，共64页。2、当发现有重要流行病学意义的首例多重耐药菌感染时，或者发现有多例病例培养出同种且耐药菌谱相似的情况下：

务必保持非同寻常的关注

务必追踪随后的相关信息

务必寻求产生的原因与背景因为有这三个“务必”，多重耐药菌病人出入科室登记本、交接班登记表及多重耐药菌防控措施的应用落实由此产生。45第四十五页，共64页。46第四十六页，共64页。特点：复杂性、难治性---体现在（我国）：1、多重耐药菌的种类和数量仍在迅速增加2、多重耐药菌引起的医院感染导致患者病死率明显增加，耐药菌感染病死率为11.7%，而一般感染病死率为5.4%；3、医疗费用急剧上升，耐药菌感染住院病人的治疗费用较敏感者高3倍以上，住院总费用则高3.75倍；4、每年由于耐药菌感染损失数百亿元，相关病死人数近50万。-----------形势严峻47第四十七页，共64页。呼吸道定植肺部感染血源性感染尿路感染伤口的定植和感染皮肤的定植感染部位48第四十八页，共64页。痰污染环境排泄物皮屑飞沫定植者空气传播易感者工作人员的手传播方式污染的设备49第四十九页，共64页。耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播耐药菌增加的原因50第五十页，共64页。滥用抗菌药物我国是世界上滥用抗生素最严重的国家之一。由于滥用抗生素，在中国，细菌整体的耐药率要远远高于欧美国家；中国每年生产抗生素原料约21万吨，人均年消费量是美国人的10倍。然而，真正需要使用抗生素的病人人数不到20%，80%以上属于滥用抗生素。51第五十一页，共64页。防控工作中存在的问题医护人员对防控工作的重要性认识不足预防措施及制度落实不到位，缺少有效的执行、监督和检查评估抗菌药物的不合理应用：无明显指征用药、量大、多联应用、用药期长、频繁换药、大剂量使用广谱抗生素、局部用药过多等手卫生不到位52第五十二页，共64页。如何遏制？53第五十三页，共64页。我国控制耐药菌感染的措施04年《抗菌药物指导原则》08年卫生部发布关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知。08年卫生部发布加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知。09年卫生部发布关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知54第五十四页，共64页。卫生部关于抗菌药物临床应用管理

有关问题的通知对主要目标细菌耐药率预警：超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本院医务人员。超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。超过50%的抗菌药物,应参照药敏试验结果选用。超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。55第五十五页，共64页。卫生部办公厅关于印发《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》的通知（）一、加强多重耐药菌医院感染管理（一）重视多重耐药菌医院感染管理（二）加强重点环节管理（三）加大人员培训力度二、强化预防与控制措施（一）加强医务人员手卫生（二）严格实施隔离措施（三）遵守无菌技术操作规程（四）加强清洁和消毒工作三、合理使用抗菌药物四、建立和完善对多重耐药菌的监测（一）加强多重耐药菌监测工作（二）提高临床微生物实验室的检测能力56第五十六页，共64页。四、关于多重耐药菌管理－隔离和控制措施（１）患者安置：MDROs阳性者最好住单间，如果条件限制，没有单间房，需要评估安置的位置，保证床旁隔离效果。如果病区内有多例MDROs阳性患者，可以将同类MDROs感染或定植患者安置在同一房间，但不能将此类患者与有气管插管、深静脉留置、有开放伤口或者免疫功能低下患者安置在同一房间。诊疗用品：听诊器、体温计或血压计等应专用。条件限制无法专人专用时，应当一人一用一消毒。诊疗操作：遵守无菌技术操作规则，多重耐药菌病人应放置在最后进行，避免交叉感染，有效预防多重耐药菌感染。57第五十七页，共64页。隔离和控制措施（２）医疗废物：MDROs阳性患者住的房内不允许堆积临床废物，盛装医疗废物容器应使用防漏密闭的，当废物袋内废物达3/4时，应封扎。室内卫生：使用专用的清洁工具单独进行，对患者经常接触的物表、