药理学第三章

第三章机体对药物的作用（药动学）药动学研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称药物转运。药物的代谢变化过程称生物转化。药物的代谢和排泄合称消除。药动学过程简图：药物制剂药物颗粒崩解或释放胃肠道肝外周室（组织）中央室（血液）游离型蛋白结合型溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布组织储存体外(一)被动转运***特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP1.简单扩散

脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。特点：⑴药物的脂水分配系数越大越容易通过。⑵***大多数药物的转运属于简单扩散。(3)扩散速率相关因素:R=D·A(C1-C2)/XR：扩散速率，D：扩散常数，(C1-C2)：浓度梯度，A：膜面积，X：膜厚度弱酸性药物

HA[H+]+[A-]Ka=[H+][A-]/[HA]pKa=pH+log[HA]/[A-]***pKa-pH=log[HA]/[A-]当[HA]=[A-]时，pKa=pH**pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。弱碱性药物

BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]pKa=pH+log[BH+]/[B]***pKa–pH=log[BH+]/[B]当[BH+]=[B]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境中易解离；弱碱性药物在酸性环境下大部分解离，在碱性环境中不易解离。联系临床用药：酸性药戊巴比妥钠中毒，服用碳酸氢钠，以加速其排泄。****2.滤过

又称水溶扩散是指直径小于孔膜的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带转运到低压侧的过程。（1）分子量<100（2）直径<膜孔（3）不带电荷水溶性、极性小分子3.易化扩散分为以载体、以通道为中介两种：（1）以载体为中介：特点：结构特异性饱和现象竞争性抑制转运速率快，但存在最大速率

例:葡萄糖红细胞、铁剂吸收（2）以通道为中介：特点：通道蛋白壁外侧面疏水内侧面亲水通道开闭受调控，非自动、持续进行分化学依赖性和电压依赖性两种如：局麻药，抗心律失常药，巴比妥类等(二)主动转运***特点：（1）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运（2）消耗ATP（3）需载体（4）有饱和现象和竞争性抑制现象如：再摄取儿茶酚胺的胺泵，Na+-k+-ATP酶（三）膜动转运（cytosis）指大分子物质的转运伴有膜的运动。1.胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。2.胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞，

指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收胞吐：腺体分泌、递质释放二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收：指药物自用药部位进入血液循环的过程。1.消化道吸收（1）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型比解离型易吸收胃PH值范围窄，吸收面积小，药物滞留时间短小肠是消化道吸收的主要部位

理由：（1）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快（3）血流量大（4）pH范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散如铁、葡萄糖的吸收2.注射部位的吸收（1）主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢（5）休克时，宜静脉给药3.呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺泡上皮细胞吸收。（2）3-10μm颗粒可达细支气管，<2μm可进入肺泡，粒径过大可停留在支气管，粒径过小可随气体排出。4.皮肤和粘膜吸收

皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。（二）影响吸收的因素1.药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收2.****首关效应

口服药物在胃肠道吸收后，经肠粘膜和肝代谢后，使进入血液循环的药量减少，这种现象叫首关效应。****有明显首关效应的药物有：氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾、普萘洛尔、可乐定、利多卡因

3.吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢①推进性蠕动过快影响吸收。②适宜蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质①内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。②油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。三、药物的分布和影响因素分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。影响因素：1.与血浆蛋白结合①不能跨膜转运②不能被代谢或排泄③暂时无生物活性④结合率高，消除慢，维持时间长+药物白蛋白****与血浆蛋白结合率高的这几个药物要牢记：华法林、保泰松、甲苯磺丁脲、洋地黄毒苷临床用药注意事项：同时应用两种与血浆蛋白结合率高的药物，应密切注意药物之间的相互作用如：华法林和用磺胺类抗生素时，若华法林过多被置换出，易引起出血。2.局部器官血流量(1)一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡。(2)重分布：

药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。例：硫喷妥钠脑脂肪分布分布效应3.组织的亲和力（1）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：①碘甲状腺②钙骨骼

④四环素

③汞、砷肝、肾4.体液的PH和药物的理化性质（1）细胞内pH7.0，细胞外pH7.4（2）弱酸性药物主要分布在细胞外（3）弱碱性药物主要分布在细胞内细胞膜外内解离型阿司匹林未解离型阿司匹林解离型普鲁卡因胺未解离型普鲁卡因胺5.体内屏障（1）血脑屏障：是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。组织学组成：①毛细血管内皮间的紧密联结②基底膜③星形胶质细胞血脑屏障示意图

蛛网膜下腔硬脑膜窦脉络丛血管系统软脑膜硬脑膜脑室血脑屏障对脑的稳态起保护作用，分子量较大、极性较高的药物不能通过注意：在脑膜炎症时，血脑屏障通透性增加，与血浆蛋白结合较少的磺胺嘧啶能进入脑脊液，故用于治疗化脓性脑脊髓膜炎（2）胎盘屏障由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。（1）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别。（2）一般药物均可进入。（3）可通过胎盘，且对胎儿有毒性的药孕妇应禁用。四、药物的代谢药物代谢：药物在体内发生结构变化。发生部位：主要在肝脏，也可在其他组织。相关的酶称药物代谢酶，简称药酶。生物转化意义：药理活性改变水溶性发生变化药物代谢的意义灭活（inactivation）：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。活化（activation）：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）（一）药物代谢反应第一相反应：氧化、还原、水解，最终增加或暴露极性基团。第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）。氧化：较多见肝微粒体酶系，加氧非微粒体酶系，脱氢或脱胺单胺氧化酶（MAO）：线粒体酶，特别见于肝、肾、肠和神经组织。其底物包括生物胺类和许多药物，如-------(以之为作用靶点的药物有抗抑郁药）（二）肝微粒体混合功能氧化酶系此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外源性物质的代谢微粒体：肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。催化的主要反应是向分子中加一个原子氧。肝微粒体酶系氧化药物的过程：（1）复合（2）还原（3）接受一分子氧（4）再接受电子还原（5）氧化肝微粒体酶系氧化药物的过程图P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe3+药物O2－P-450-Fe3+药物P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe2+e2－b5obsrFrpbFopbNADHNAD药物药物O22-H2OOH药物药物e2－e1－FrpaFopaNADPHNADP+①②③④⑤O2－P-450-Fe3+药物主要的氧化酶系是细胞色素P-450催化物质特点：细胞色素P-450存在于肝细胞内质网的脂质中，只能催化脂溶性高的药物及内源性亲脂物质。***药物对肝微粒体酶系的影响酶的诱导：某些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。进而影响药物对机体作用。例如：苯巴比妥可加速双香豆素代谢。酶的抑制：某些药物可抑制肝药酶的活性。常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、丙米嗪、甲硝唑、西咪替丁。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢；例如：氯霉素可减慢苯妥英代谢。图：苯巴比妥加速双香豆素代谢苯巴比妥412202836306090120150180210服药时间(日)血药浓度(mg/L)血药浓度凝血酶原时间凝血酶原时间图：氯霉素抑制肝药酶氯霉素苯妥英五、药物的排泄药物及其代谢产物经不同途径排出体外。（一）肾脏排泄肾脏是最重要的排泄器官。1.滤过（1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结合型药物一般都能滤过。（2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。2.肾小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运入细胞，再以易化扩散的方式重吸收。（2）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散

的方式重吸收。（3）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。如：丙磺舒和青霉素（二）胆汁排泄***肝肠循环：许多药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔又被重吸收，重新回到肝脏。

中毒解救：有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泻。如洋地黄毒苷中毒解救（三）乳汁排泄是被动转运乳汁偏酸，有利于弱碱的排出有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响（四）其他肠液、唾液、泪液和汗液呼吸道可排出挥发性药物和气体第二节药物代谢动学基本概念一、药时曲线意义药时曲线：以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标，所绘制出表示血药浓度随时间变化的动态过程的曲线。****潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间，主要反映药物的吸收和分布过程。药峰浓度Cmax：用药后所能达到的最高浓度，通常与用药剂量成正比；此时吸收和消除达平衡。药峰时间Tmax：用药后达到最高浓度所用的时间。曲线下面积（AUC）:药-时曲线下所覆盖的面积，其单位为：ng×h/mL，反映药物体内总量。二、给药途径与药-时曲线可以反映出药物吸收、消除的快慢情况三、生物利用度****生物利用度(F)：药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。具体指的是药物制剂给药后其中能被吸收进入体循环的药物分数或百分数。绝对F=AUCpo·Div/AUCiv·Dpo×100%相对F=受试药AUC·Dr/参比药AUC·Dt×100%以某一制剂为标准测定的绝对生物利用度评价同一药物不同给药途径的吸收程度；相对生物利用度评价不同厂家同一制剂或同一厂家不同批号药品间的吸收情况是否相近或相同，如果有较大差异将导致药效方面的较大改变。四、表观分布容积****表观分布容积(Vd)：药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值其单位为L或L/KgVd=D(mg/kg)/C(mg/L)，D为快速静注药量，C为血药浓度。表观分布容积不代表药物在体内的真正容积，不具有生理学和解剖学意义。

药理意义：表观分布容积的大小可以反映药物在体内的分布情况，表示药物在组织中的分布范围、结合程度数值大表明药物在血浆中浓度较小，并广泛分布于体内各组织，或与血浆蛋白结合，或蓄积于某组织中。判定：体液为0.6L/kg，细胞内液为0.33(0.3-0.4)L/kg，细胞外液为0.21(0.14-0.29)L/kg。下列有关药物表观分布容积的叙述中，叙述正确的是

（

）

A．表观分布容积大，表明药物在血浆中浓度小

B．表观分布容积表明药物在体内分布的实际容积

C．表观分布容积不可能超过体液量

D．表观分布容积的单位是升／小时

E．表观分布容积具有生理学意义五、速率过程和有关参数***一级动力学：单位时间内转运或消除恒定比例的药量。

dC/dt=-kC，积分后得Ct=C0e-kt㏑Ct-㏑C0=-kt㏑C0-㏑Ct=kt

转为常用对数后k=(㏒C0-㏒Ct)/t×2.303当t=t½时，则㏒C0-㏒Ct=㏒2=0.301，

因此:***t½=2.303×0.301/k

=0.693/k

K：消除速率常数C：血药浓度消除曲线血浆半衰期(t1/2)：血药浓度下降一半所需的时间。

***零级动力学:单位时间内消除等量的药物。

方程式:

dC/dt=-k0或Ct=C0-k0t

***

t1/2=C0/2k0***非线性动力学:见于以主动转运（胺泵）、易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）等方式转运或者降解受酶活力限制的药物dC/dt=-VmC/(Km+C)低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。有饱和现象，过程复杂。图:非线性动力学,临床常见药物阿司匹林、茶碱、苯妥英钠4.****清除率（CL）指每分钟有多少毫升血中的药量被清除，单位为ml·min-1·kg-1。有肾清除率(CLr)和肝清除率(CLh)之分CL=CLr＋CLh＋其它CL=Vd·ke

或0.693·Vd/t1/2一个器官的清除率常小于该器官的血流量六、房室模型

***概念：按药物分布速度，以数学方法划分的药动学概念。假设人体分为若干房室，药物进入机体后变分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。多数药物按二房室模型转运（少数单房室或多房室），中央室大致包括血浆及那些血流量多的器官，周边室包括机体其余部分，界限并不明确。分布相与消除相(1)分布相(α相)：血药浓度下降主要由药物从中央室向周边室的分布造成的。(2)消除相(β相)：