逆合成设计与设计实例

逆合成设计与设计实例第一页，共五十七页，2022年，8月28日2（一）、常用术语（terminology）１、靶分子及其转换凡是所需合成的分子均称为“靶分子”。在合成设计中常常由“靶分子”作为出发点向“中间体”、“原料”方向进行逆向思维，这种分析方法就是逆合成分析。在合成设计中相反方向上的结构变化称为“变换”。２、合成子及其等价试剂“合成子”是组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。根据形成碳－碳键的需要，合成子可以是离子形式，也可以是中性分子。第二页，共五十七页，2022年，8月28日3１）离子合成子根据合成子的亲电或亲核性，把合成分为还原性或亲电性，a-合成子氧化性或亲核性d-合成子为了表示合成子中心碳原子和已存在的官能团间的相对位置，在a-d-的右上角标上不同的数字。A１-d１-表示官能团本身所处的碳原子是活性的，若官能团相邻的碳原子是活性的，则为A２-d２-合成子。没有官能团的烃基合成子，称为烃化合成子。用Ra－Rd合成子表示。能和An-dn-合成子形成碳杂原子键的，具有正电荷或负电荷的杂原子，称为A０-d０-合成子。2）自由基合成子r-合成子。3）周环反应合成子e-合成子。是实际存在的中性分子。第三页，共五十七页，2022年，8月28日4等价试剂及不同类型的合成子。合成子类型例子等价试剂官能团d0MeS-MeSHSHd1CN-KCNCNd-合成子d2-CH2CHOCH3CHOCHOd3NH2RdMe-MeLi---a0+PMe2Me2PClPMe2a1Me2C+-OHMe2COC=Oa—合成子a2CH2+COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOORCOORRaMe+Me3S+Br----第四页，共五十七页，2022年，8月28日53、逆向切断、逆向连接和逆向重排1）逆向切断用切断化学键的方法把靶分子骨架剖析成不同性质的合成子，称逆向切断，用（antitheticaldisconnection,dis）2)将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连接(antitheticalconnection,con);把靶分子骨架拆开和重新组装，则称为逆向重排

(antitheticalrearrangement，rearr)4、逆向官能团互换

在不改变靶分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或所处的位置的方法，包括官能团的互换（antitheticalfunctionalgroupinterconversion,FGI)、逆向官能团添加(antitheticalfunctionalgroupaddition,FGA)和逆向官能团除去(antitheticalfunctionalgroupremoval,FGR).在合成设计中应用变换的主要目的为：1、将靶分子变换成在合成上比母体化合物更容易制备的前体化合物；alternativetargetmolecule2、为了作逆向切断、连接、重排等变换，必须将靶分子原来不适应的官能团变换成所需要的形式，或暂时添加某些必要的官能团。3、添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域和立体选择性。第五页，共五十七页，2022年，8月28日6第六页，共五十七页，2022年，8月28日7第七页，共五十七页，2022年，8月28日8（二）合成路线评价效率和安全是基本标准。（1）反应步数和总收率a会聚性convergency,b多重建架mutipleconstruction,c自动连贯self-consistantsequence,d减少官能团转化,e其它因素（2）原料和试剂（3）尽可能挑选副反应较少的合成方法（4）考虑条件温和、化学污染少和操作安全的合成反应；保存、转移和使用中较安全的化学物质。第八页，共五十七页，2022年，8月28日9二、逆合成分析法（一）a合成子、d合成子、极性反转及半反应组合（二）单官能团和双官能团化合物的变换（三）脂环和杂环化合物的变换（四）简化方法（五）选择性控制第九页，共五十七页，2022年，8月28日10极性反转类型umpoung第十页，共五十七页，2022年，8月28日11第十一页，共五十七页，2022年，8月28日12跨距、成键位置、合成子配对和缩合反应类型之间关系第十二页，共五十七页，2022年，8月28日13三、计算机辅助合成路线设计1、起源2、计算机中化学反应知识3、逆合成分析的计算机化4、目标化合物析分系统5、计算机辅助合成设计举例6、合成树的裁剪策略第十三页，共五十七页，2022年，8月28日14二、逆合成分析—重点内容第十四页，共五十七页，2022年，8月28日15Ⅰ、举例一二第十五页，共五十七页，2022年，8月28日16abdc一1Retrosynthesis第十六页，共五十七页，2022年，8月28日172Synthesisroute目标第十七页，共五十七页，2022年，8月28日183理想合成路线第十八页，共五十七页，2022年，8月28日19第十九页，共五十七页，2022年，8月28日20二ababA-B合成路线第二十页，共五十七页，2022年，8月28日21Ⅱ杂原子化合物合成设计醚类化和物：碳氧键切割第二十一页，共五十七页，2022年，8月28日22第二十二页，共五十七页，2022年，8月28日23胺类化合物：先转化后切割(叔胺除外)酰胺腈类化合物硝基化合物酮第二十三页，共五十七页，2022年，8月28日24第二十四页，共五十七页，2022年，8月28日25第二十五页，共五十七页，2022年，8月28日26第二十六页，共五十七页，2022年，8月28日27第二十七页，共五十七页，2022年，8月28日28最经济的合成路线第二十八页，共五十七页，2022年，8月28日29

Ⅲ

杂环化合物合成设计从C-Z键切割入手第二十九页，共五十七页，2022年，8月28日30第三十页，共五十七页，2022年，8月28日31第三十一页，共五十七页，2022年，8月28日32第三十二页，共五十七页，2022年，8月28日33饱和胺转化为酰胺切开第三十三页，共五十七页，2022年，8月28日34烯胺结构可直接切割第三十四页，共五十七页，2022年，8月28日35第三十五页，共五十七页，2022年，8月28日36第三十六页，共五十七页，2022年，8月28日37第三十七页，共五十七页，2022年，8月28日38第三十八页，共五十七页，2022年，8月28日39Ⅳ环状化合物合成设计周环反应设计三环化合物合成设计四环化合物合成设计第三十九页，共五十七页，2022年，8月28日40Ⅰ）周环反应设计吸电子基团第四十页，共五十七页，2022年，8月28日41第四十一页，共五十七页，2022年，8月28日42第四十二页，共五十七页，2022年，8月28日43第四十三页，共五十七页，2022年，8月28日44第四十四页，共五十七页，2022年，8月28日45Ⅱ）三环化合物合成设计

方法一:-卤代烃-碳环化法第四十五页，共五十七页，2022年，8月28日46ab一般选择多分支点切割碳负离子优先进攻取代基少的碳-Br-Br第四十六页，共五十七页，2022年，8月28日47第四十七页，共五十七页，2022年，8月28日48

方法二:烯过氧化法

当烯烃为亲核性时,用过氧酸氧化当烯烃为亲电性时,用碱性过氧化氢氧化RCO3HH2O2第四十八页，共五十七页，2022年，8月28日49方法三:Darzens反应法第四十九页，共五十七页，2022年，8月28日50方法四:硫内翁盐环氧化法第五十页，共五十七页，2022年，8月28日51方法五:碳烯试剂合成法第五十一页，共五十七页，2022年，8月28日52第五十二页，共五十七页，2022年，8月28日53Retro-syntheticanalysisSyntheticreaction第五十三页，共五十七页，2022年，8月28日54Ⅲ）四环化合物合成设计第五十四页，共五十七页，2022年，8月28日55第五十五页，共五十七页，2022年，8月28日56aabb第五十六