药物代谢动力学课件

药理学

pharmacology

第三章药物代谢动力学

药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。简单扩散(simplediffusion):非极性药物以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。药物跨膜转运主动转运易化扩散简单扩散脂质扩散滤过水溶性扩散被动转运细胞外细胞膜细胞内载体转运载体转运

特点：选择性；饱和性；竞争性主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能,不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。§1药物的体内过程

一、吸收（absorption）口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶均可影响吸收。胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液pH为1.0左右，受水和食物影响。餐后pH可增至3～5，小肠pH为5～7胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响首关效应：首关消除（firstpasselimination）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。又称首关代谢或首关效应或第一关卡效应。注射给药：静脉注射动脉和鞘内注射肌肉和皮下注射：局部血流量和药物制剂。药物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用。吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤

二、分布（distrbution）血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与脂蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。特点：分子量变大，不能进行跨膜转运；暂时失去药理活性;可逆性,结合型与游离型药物之间保持动态平衡,故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式;特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置换现象。如华法林（99%）与保泰松（90%）合用。体内屏障血-脑脊液屏障:指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。胎盘屏障:胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障:血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。三、代谢（metabolism）（一）药物代谢部位及酶部位:多数药物在肝,少数在胃肠道、肺、皮肤及肾。代谢酶：专一性酶：如胆碱酯酶——Ach

肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系--细胞色素P450单氧化酶系（cytochrome，CYP450）（二）代谢步骤Ⅰ相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性（灭活）；少数药物仍有活性甚至活性增加（活化），环磷酰胺——磷酰胺氮芥。Ⅱ相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。四、排泄（excretion）（一）肾脏排泄1.肾小球滤过和重吸收：游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小管以被动扩散的方式被重吸收，但只有非离子型药物才能被重吸收,仍然遵循“药物跨膜转运规律”。2.肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸性和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。(二)消化道排泄

1.胆汁排泄：被分泌到胆汁内的药物及代谢物经由胆道及胆总管进入肠腔，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液，这种肝、胆汁、小肠间的循环称——肝肠循环※（enterohepaticcycle）

2.胃肠道排泄：当碱性药物在血内浓度很高时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未吸收的。（三）其他途径排泄：药物也可经汗液、唾液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄。

一、时量关系：指血浆药浓随时间而发生变化的规律。起效吸收分布过程代谢排泄过程药-时曲线§2药物的速率过程生物利用度(bioavailability，F)指能被机体吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量的一个重要指标。生物利用度（F）=AD×100%×绝对生物利用度=

AUC血管外给药AUC静脉给药100%×相对生物利用度=AUC受试药物AUC标准药物100%某药剂量相等的三种制剂的F比较

F相等,但Tpeak及Cmax不等表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。Vd=A/C0意义：进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多

如体重70kg的人，总体液约为42L(占体重60%)5L—血浆中;10-20L—细胞外液40L—全身体液;100L—某一器官或组织间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；稳态血药浓度（stead-stateconcentration）按恒比消除的药物，以恒速恒量给药后，体内药物总量逐渐增加，直至从体内消除的药量等于进入体内的药量时，体内药量不再明显增加而达到稳定状态，一般需4～5个半衰期。增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度；若急需达到稳态控制病情时，可加大首次药量（负荷量），然后给维持量。一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.78