缺血性卒中抗血小板治疗选择：疗效和安全两全之策001

目录选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论第一页，共36页。阿司匹林是首个被证实有效的预防缺血性卒中的抗血小板药物缓释双嘧达莫及氯吡格雷的问世给缺血性卒中患者的治疗带来新的可能其他抗血小板药物，如西洛他唑用于缺血性卒中治疗的可能性不断被尝试首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究发表1977年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治1988年CAPRIE研究证明氯吡格雷预防缺血性卒中优于阿司匹林ESPS2研究证明阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效优于阿司匹林全球规模最大的IS二级预防试验:PRoFESS发表，证明氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效相当1996年2008年2014年新型抗血小板药Vorapaxar获得FDA批准，但因其出血风险被禁用于卒中/TIA/ICH史患者英国最新文章证实氯吡格雷对所有缺血性卒中患者疗效均优于阿司匹林2010年CSPS2研究证明西洛他唑预防IS疗效与阿司匹林相当MATCH研究证明氯吡格雷+阿司匹林不优于氯吡格雷2004年缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点第二页，共36页。CilostazolPDEⅢ缺血性卒中二级预防常用抗血小板药物：阿司匹林氯吡格雷西洛他唑缓释双嘧达莫抗血小板药物通过作用于不同靶点发挥不同抗聚集作用1.WardenBA,et

al.NatRevNeurol,2012;8(4):223-2352.SudoT,etal.BiochemPharmacol,2000;59(4):347-356缺血性卒中常用抗血小板药物通过

不同靶点发挥抗血小板作用第三页，共36页。主要不良事件临床意义关联因素程度临床试验相关结果发生率出血最重要出血疾病史；活动性胃出血；胃溃疡重度中度轻度阿司匹林单药及含阿司匹林的双抗出血风险高于氯吡格雷单药1/500病例年头痛一过性用药初始1个月-主要由含缓释双嘧达莫的抗血小板治疗导致用药第1天67%；第9-10天降至3%药物过敏-----胃肠道不适-----TTP(血小板减少性紫癜)---氯吡格雷和噻氯匹定会发生(机制不明)氯吡格雷：1/370万；噻氯匹定：1/5000出血是抗血小板治疗中最具有临床意义的

安全性问题1.GuthrieR,etal.AdvTher,2011;28(6):473-482第四页，共36页。——《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012年更新版）》1.中国内科杂志.2013;52(3):264-270.“抗血小板药是一柄双刃剑”

“临床医生有必要综合评估长期抗血小板治疗的获益和风险”第五页，共36页。目录选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论第六页，共36页。阿司匹林相关循证证据

证明其用于缺血性卒中治疗的有效性US阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UKTIA研究DutchTIA研究ATC研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究1.ThomsonRM,AndersonDC.CurrNeurolNeurosciRep,2013;13(2):327第七页，共36页。荟萃分析显示阿司匹林预防缺血事件疗效有限，且增加剂量疗效并未增加13%10项研究的荟萃分析阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用在不同的研究中，阿司匹林的剂量范围50-1200mg/d。低剂量(<100mg)、中剂量(300mg)和高剂量(>900mg)阿司匹林分别使相对风险(RR)降低13%、9%和14%；总体上仅使RR降低13%1.AlgraA,vanGijnJ.JNeurolNeurosurgPsychiatr,1996;60:197-199需要使用更为有效的药物！第八页，共36页。CSPS2研究：西洛他唑降低缺血性卒中复发与阿司匹林无显著差异西洛他唑预防缺血性卒中复发疗效与阿司匹林无显著性统计学差异纳入2757例26周内发生脑梗的日本患者，分别给予西洛他唑100mg每日两次或81mg/d阿司匹林,研究持续1-5年1.ShinoharaY,etal.LancetNeurol,2010;9(10):959-968第九页，共36页。CSPS2研究：西洛他唑以头痛为主的副反应显著高于阿司匹林1.ShinoharaY,etal.LancetNeurol,2010;9(10):959-968P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.0268副反应发生率(%)西洛他唑(n=1,337)阿司匹林(n=1,335)第十页，共36页。CSPS2研究：西洛他唑用于缺血性卒中患者出血事件低于阿司匹林西洛他唑用于缺血性卒中患者比阿司匹林主要出血事件风险低54.2%出血事件复合终点：脑出血、皮下出血、需要入院治疗的出血54.2%HR(95%CI):0.458(0.296-0.711)1.ShinoharaY,etal.LancetNeurol,2010;9(10):959-968第十一页，共36页。缓释双嘧达莫单独用于卒中患者疗效有限，

临床一般联合阿司匹林使用Pl：安慰剂DP：缓释双嘧达莫ASA：阿司匹林H,C.Dieneretal.Journa[qf’theNeurologicalSciences14.j(19%)I–13ESPS2研究：与安慰剂相比，缓释双嘧达莫降低卒中风险16.3%；联合阿司匹林可降低卒中风险37%研究人群为先前患卒中或TIA患者6602例，ASA为50mg/d，缓释双嘧达莫为400mg/d，随访时间2年第十二页，共36页。ESPRIT研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫

预防缺血事件发生优于阿司匹林单药治疗主要终点为心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗的复合终点或大出血并发症HR=0·80阿司匹林阿司匹林+缓释双嘧达莫HR=0·8220％18％ESPRITStudyGroup,etal.Lancet,2006;367:1665-1673随机对照研究，纳入推测为动脉源性的6个月内发生的TIA或小卒中患者，随机分为阿司匹林单药组（n=1376，30-325mg/d）或阿司匹林联合缓释双嘧达莫组（n=1363，200mgbid），平均随访3.5年。第十三页，共36页。ESPRIT研究：与阿司匹林单药相比，阿司匹林+缓释双嘧达莫组大出血事件发生风险无显著降低ESPRITStudyGroup,etal.Lancet,2006;367:1665-1673第十四页，共36页。Asia9countriesAustraliaAfricaandMiddleEast3countriesSouthAmerica2countriesNorthAmerica3countriesEurope17countries®ASIA36%CHINA18%1.SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008;359(12):1238-1251全球最大的卒中二级预防试验第十五页，共36页。PRoFESS研究设计研究目的：比较200mg缓释双嘧达莫+25mg阿司匹林的复合制剂Aggrenox与氯吡格雷在预防缺血性卒中复发方面的疗效和安全性研究方法：随机、双盲、平行、多中心、双模拟、安慰剂对照Ⅲ期临床试验

入选患者缺血性卒中患者20332名患者被随机分配入组，采了2×2析因设计，所有患者分别给予Aggrenox或氯吡格雷治疗随访时间：平均2.5年

主要终点：卒中复发

1.SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008;359(12):1238-1251第十六页，共36页。PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫降低缺血性卒中复发风险与氯吡格雷无显著性差异1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251HR=1.01(95%CI0.92-1.11)平均随访2.5年卒中首次复发率(%)氯吡格雷(n=10,151)阿司匹林+缓释双嘧达莫(n=10,181)第十七页，共36页。PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫较

氯吡格雷颅内出血风险显著增加42%1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251颅内出血包括致死性或非致死性出血性脑卒中、眼内出血、非卒中颅内出血第十八页，共36页。PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷头痛发生率更高阿司匹林+缓释双嘧达莫组因头痛导致的停药发生率明显高于氯吡格雷组(5.9%vs.0.9%)1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251第十九页，共36页。氯吡格雷是否可以联合阿司匹林呢？第二十页，共36页。荟萃分析显示轻型卒中后

早期联合氯吡格雷+阿司匹林获益更大KennedyJ,etal.LancetNeurol.2007;6(11):961-9.0.010.11.010FASTERCHARISMA22CARESS23MATCH12所有(12＝0.0%,P＝0.817)双重抗血小板治疗更好单药抗血小板治疗更好0.68(0.44-1.04)0.27(0.02-4.59)0.67(0.03-12.96)0.66(0.43-1.00)29/1980/50/30/829/21442/1942/71/70/545/21393-104-72-190-0100-0风险比(95%CI)事件,治疗事件,对照权重(%)第二十一页，共36页。CHANCE研究：早期双联抗血小板药物用于

轻型卒中患者的里程碑式研究急性轻型卒中(NIHSS≤3)(n=5170)年龄≥40岁发病24h内应用研究药物签署知情同意书第1天R中国多中心(114个中心)、随机、双盲、安慰剂对照研究主要疗效终点：90天随访期间新发卒中事件(缺血性或出血性)主要安全性终点：中重度出血事件研究设计WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.氯吡格雷300mg氯吡格雷75mg第2天-3个月阿司匹林75-300mg阿司匹林75mg第2天-21天安慰剂21天-3个月第2天21天3个月阿司匹林75-300mg阿司匹林第2天-3个月安慰剂300mg安慰剂75mg第2天-3个月21天3个月第1天第2天组1组221天随访(21±2)天3个月随访或最后一次随访(90±7)天第二十二页，共36页。CHANCE研究：早期阿司匹林+氯吡格雷较

阿司匹林单药显著降低卒中复发风险32%WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.90天卒中事件

(缺血性/出血性)第二十三页，共36页。CHANCE研究：早期阿司匹林+氯吡格雷较

阿司匹林单药显著降低血管事件风险31%WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.血管事件(卒中、心梗或心血管死亡)第二十四页，共36页。CHANCE1年随访研究：氯吡格雷用于轻型卒中患者的临床净获益可持续一年WangY,etal.Circulation2015;132(1):40-46.主要疗效终点：1年新发卒中(缺血性/出血性)第二十五页，共36页。CHANCE研究：阿司匹林+氯吡格雷未显著

增加轻型卒中患者出血风险WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.根据GUSTO标准定义出血事件，严重出血定义为致死性出血或颅内出血或其他出血造成血流动力学改变需要输血、给予强心剂或手术干预；中度出血定义为需要输血但不会引起血流动力学改变；轻微出血定义为不需要输血且不会造成血液动力学改变(如皮下

出血、轻度血肿、穿刺部位渗血)第二十六页，共36页。一项荟萃纳入2012年11月以前发表的评估双联抗血小板药物治疗与单用一种抗血小板药物的随机对照研究及CHANCE研究，共计14项研究9012例急性非心源性缺血性卒中或TIA患者，疗效终点事件为卒中复发或卒中/TIA/急性冠脉综合征/死亡联合终点事件，安全终点事件为主要出血2013最新荟萃分析：

双抗使用减少复发且不增加出血风险WongKS,etal.Circulation2013;128(15):1656-66.卒中复发研究或亚组1.1.1ACvsACARESS2006CHANCE2012CHARISMA2006CLAIR2010FASTER(无他汀类)2007FASTER(他汀类)2007小计(95%CI)总体H:T2=0.00;Chi2=1.94.df=5(p=0.88);I2=0%总体效应检验Z=4.38(p<0.0001)总体112584964898100事件021220592282937M-H.Random.95%CI0.42(0.02-9.34)0.70(0.59-0.83)2.41(0.22-26.16)0.23(0.01-4.58)0.54(0.19-1.55)0.74(0.53-1.63)事件130312912325总体1425861185295992984权重0.2%78.3%0.4%0.2%2.0%3.3%14.4%0.70(0.59-0.82)M-H.Random.95%CIRRRR单药治疗双联抗血小板治疗0.060.21520FF43624434100.0%0.69(0.00-0.85)271397总体(95%CI)总体事件H:T2=0.00;Chi2=4.38.df=12(p=0.95);I2=0%总体效应检验:z=4.68(p<0.00001)检验:chi2=1.49,df=5(p=0.911),I2=0%卒中、TIAACS、死亡研究或亚组1.3.1ACvsACARESS2005CHANCE2012CLAIR2010FASTER(无他汀类)2007FASTER(他汀类)2007小计(95%CI)总体H:T2=0.00;Chi2=0.75.df=4(p=0.95);I2=0%总体效应检验Z=1.72(p<0.00001)总体1125844696100事件1254212172862839M-H.Random.95%CI0.54(0.07-6.14)0.71(0.51-0.83)0.75(0.13-4.31)0.55(0.29-1.06)0.80(0.45-1.43)事件235632121403总体1425865295992846权重0.3%72.2%0.5%3.9%5.0%82.0%0.71(0.62-0.82)M-H.Random.95%CIRR单药治疗双联抗血小板治疗0.20.5125FF40934061100.0%0.71(0.63-0.81)354492总体(95%CI)总体事件H:T2=0.00;Chi2=1.02.df=7(p=0.99);I2=0%总体效应检验:z=5.13(p<0.00001)检验:chi2=0.27,df=3(p=0.97),I2=0%RR大出血研究或亚组总体事件M-H.Random.95%CI事件总体权重M-H.Random.95%CIRR单药治疗双联抗血小板治疗0.010.1110100支持双联抗血小板治疗支持单药治疗1125849646960710111100未评估0.88(0.32-2.41)3.61(0.15-87.54)Not2.91(0.12-70.54)84.95(0.24-101.82)42294237100.0%0.71(0.63-0.81)22151.5.1ACvsACARESS2006CHANCE2012CHARISMA2006CLAIR2010FASTER(无他汀类)2007FASTER(他汀类)2007小计(95%CI)总体H:T2=0.00;Chi2=1.99.df=3(p=0.57);I2=0%总体效应检验:Z=0.48(=0.63)总体(95%CI)总体事件H:T2=0.00;Chi2=3.69.df=7(p=0.82);I2=0%总体效应检验:z=0.89(p=0.37)检验:chi2=1.70,df=4(p=0.79),I2=0%21.24(0.51-3.00)2937080000142595118529599296441.5%4.2%4.2%4.7%54.5%RR第二十七页，共36页。中国专家共识建议：

轻型卒中患者应尽早给予双抗治疗21天，随后氯吡格雷单药治疗90天（短期双联抗血小板治疗）短暂性脑缺血发作中国专家共识组.中华医学杂志2014;94(27):2092-2096.轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性期患者(起病24h内)，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90天。此后氯吡格雷、阿司匹林可作为长期二级预防一线用药(I/A)2014TIA与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识1第二十八页，共36页。权威指南推荐：轻型卒中患者应尽早给予双抗治疗，此后氯吡格雷单药可作为长期二级预防一线用药1.短暂性脑缺血发作中国专家共识组.中华医学杂志2014;94(27):2092-2096.2.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志2015;48(4):258-273.轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性期患者(起病24h内)，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90天。此后氯吡格雷、阿司匹林可作为长期二级预防一线用药

(I/A)2014TIA与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识1轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分≤3分)给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天后，可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药(I/A)2014中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2第二十九页，共36页。目录选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论第三十页，共36页。缺血性卒中常见抗血小板药物的

指南推荐剂量2014中国缺血性卒中二级预防指南1氯吡格雷(75mg/d)(I,A)阿司匹林(50~325mg/d)(I,A)2014美国AHA/ASA预防卒中及TIA指南2做为初始用药：阿司匹林(50~325mg/d)单药

(I,A)做为初始用药：阿司匹林(25mg/d)+缓释双嘧达莫(200mg/d)(I,B)长期二级预防：氯吡格雷(75mg)(II,B)指南目前未推荐西洛他唑的使用剂量，证实西洛他唑有效的CSP2研究中使用的是100mgbid1.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志2015;48(4):258-273.2.AHA/ASA.Stroke.2014;45:2160-2236.第三十一页，共36页。缺血性卒中患者服用更低剂量氯吡格雷(50mg/d)，不降低出血事件发生风险118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周。COMPASS研究：氯吡格雷50mg/dvs75mg/d服用1