核酸的降解和核苷酸代谢K

主要内容：核酸的消化与吸收：核酸酶，磷酸二酯酶，核苷酸酶，核苷水解酶，核苷磷酸酶；核苷酸的分解代谢：嘌呤核苷酸分解，嘧啶核苷酸分解；核苷酸的合成代谢：嘌呤核苷酸的生物合成，嘧啶核苷酸的生物合成，脱氧核苷酸生物合成，核苷三磷酸生物合成，核苷酸的补救合成途径。重点：核苷酸的分解代谢；脱氧核苷酸生物合成，核苷三磷酸生物合成，核苷酸的补救合成途径。难点：1.碱基的分解；2.核苷酸的从头合成。现在是1页\一共有55页\编辑于星期五核苷酸的生理生化作用RNA合成：ATP，GTP，CTP，UTPDNA合成：dATP，dGTP，dCTP，dTTP①合成核酸的原料：②能量的贮存和供应形式：ATP，GTP，UTP，CTP等③参与代谢或生理活动的调节cAMP、cGMP：激素第二信使④参与构成酶的辅酶或辅基NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA⑤代谢中间物的载体CDP：胆碱，胆胺，甘油二酯腺苷：蛋氨酸（SAM）现在是2页\一共有55页\编辑于星期五核苷酸对免疫系统的促进作用提高人和动物对细菌、真菌感染的抵抗力、增加抗体产生，增强细胞免疫能力，刺激淋巴细胞增生作用等饮食核苷酸对婴儿免疫系统的发育有明显的促进作用核苷酸对维持胃肠道正常功能的作用1）外源核苷酸能够加速肠细胞的分化、生长与修复，促进小肠的成熟

2）外源核苷酸可改变肠道微生物的生长及类型

现在是3页\一共有55页\编辑于星期五核酸的分解过程核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶碱基+戊糖-1-磷酸1核酸和核苷酸的分解代谢现在是4页\一共有55页\编辑于星期五核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶,按其作用位置分为:核酸外切酶：作用于核酸链的末端（3端或5端），逐个水解下核苷酸。脱氧核糖核酸外切酶：只作用于DNA;核糖核酸外切酶:只作用于RNA核酸内切酶:从核酸分子内部切断3,5-磷酸二酯键。限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，可用于特异切割DNA,常作为工具酶。1.1核酸的酶促降解现在是5页\一共有55页\编辑于星期五1.1.1

核糖核酸酶只水解RNA磷酸二酯键的酶（RNase），不同的RNase专一性不同。牛胰核糖核酸酶I（RNaseI），作用位点是嘧啶核苷-3’-磷酸与其它核苷酸间的连接键。（内切核酸酶）核糖核酸酶T1（RNaseT1），作用位点是3’-鸟苷酸与其它核苷酸的5’-OH间的键。（内切核酸酶）5´

p

p

p

pOHPyPuPyPu1´

p

p

pGACU

p

p

pGA3´RNAaseIRNAaseT1现在是6页\一共有55页\编辑于星期五只能水解DNA磷酸二酯键的酶。牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseⅠ），可切割双链和单链DNA，降解产物为3’-磷酸为末端的寡核苷酸。限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源DNA的核酸内切酶，可特异切割外源DNA特定序列中的磷酸二脂键(对碱基序列专一），切断双键，常作为工具酶。

1.1.2脱氧核糖核酸酶现在是7页\一共有55页\编辑于星期五既可水解RNA，又可水解DNA磷酸二酯键的核酸酶。小球菌核酸酶（内切酶），可作用于RNA或变性的DNA，产生3’-核苷酸或寡核苷酸。蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二酯酶（外切酶）。1.1.3非特异性核酸酶现在是8页\一共有55页\编辑于星期五某些核酸外切酶对RNA、DNA均有作用牛脾磷酸二酯酶3-核苷酸蛇毒磷酸二酯酶5-核苷酸现在是9页\一共有55页\编辑于星期五核酸酶（磷酸二酯酶）核苷酸酶（磷酸单酯酶）核苷磷酸化酶核酸核苷酸核苷磷酸嘌呤或嘧啶戊糖-1-磷酸1.2核苷酸的降解现在是10页\一共有55页\编辑于星期五

核苷酸+H2O核苷+Pi

核苷+H2O嘌呤（或嘧啶）+戊糖（核苷水解酶主要存在于植物和微生物体内，并且只能对核糖核苷起作用，对脱氧核糖核苷不起作用。）

核苷+H3PO4嘌呤（或嘧啶）+1-磷酸戊糖

（核苷磷酸化酶存在广泛）

核苷酸酶核苷水解酶核苷磷酸化酶现在是11页\一共有55页\编辑于星期五

这是一个氧化降解过程，不同生物降解的产物不同。

1.3嘌呤的降解现在是12页\一共有55页\编辑于星期五嘌呤核苷酸的分解代谢现在是13页\一共有55页\编辑于星期五尿酸的进一步分解脱氨氧化水解现在是14页\一共有55页\编辑于星期五1.4嘧啶的降解分解时环被破坏，N原子可变为尿素和NH3第二碳转变为CO2胞嘧啶不直接被动物体利用，一部分从尿中排出现在是15页\一共有55页\编辑于星期五

胞嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶H2ONH3NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O

β-丙氨酸

β-脲基丙酸

H2O

胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶

NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O

β-氨基异丁酸

β-脲基异丁酸

H2O

胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶NH3+CO2+NH3+CO2+NADPH+H+--------哺乳动物NADH+H+----------细菌脱氨还原水解现在是16页\一共有55页\编辑于星期五胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATCA肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATCA糖异生现在是17页\一共有55页\编辑于星期五2核苷酸的生物合成2.1嘌呤核糖核苷酸的合成从头合成途径（denovosynthesispathway）原料：氨基酸、甲酸盐、CO2等补救合成途径（salvagesynthesispathway）核酸降解的中间产物、外源利用体内游离的碱基或核苷合成现在是18页\一共有55页\编辑于星期五2.1.1从头合成定义利用磷酸核糖、AA、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径合成部位：胞浆主要器官：肝脏；其次，小肠和胸腺脑和骨髓不能合成现在是19页\一共有55页\编辑于星期五2.1.1.1嘌呤环上各原子的来源N3N9N7N1C2C6C4C5C8来自谷氨酰胺的酰胺氮来自甲酸来自甲酸来自天冬氨酸来自甘氨酸来自CO2合成嘌呤核苷酸，先合成IMP，再转化为AMP、GMP。利用简单的原始材料从头合成核苷酸的过程，此过程不包括碱基和核苷等中间物，也是核苷酸合成的主要途径现在是20页\一共有55页\编辑于星期五IMP的合成是从5-磷酸核糖开始的，先与ATP反应生成5′-磷酸核糖-1′-焦磷酸（PRPP），然后嘌呤环的各原子在PRPP的C-1位置上逐渐加上去。

IMP的合成现在是21页\一共有55页\编辑于星期五现在是22页\一共有55页\编辑于星期五R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸）PRPP在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶现在是23页\一共有55页\编辑于星期五

IMP转变为GMP和AMP现在是24页\一共有55页\编辑于星期五2.1.2补救途径定义:从头合成途径由于某种原因受阻，利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程意义：经济代谢再利用，减少代谢物阻遏和积累现在是25页\一共有55页\编辑于星期五参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶APRTadeninephosphoribosyltransferase次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRThypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase腺苷激酶（adenosinekinase）现在是26页\一共有55页\编辑于星期五补救合成的两条途径（1）PRPP+嘌呤嘌呤核苷酸+PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（2）碱基+1-磷酸核糖核苷+Pi(核苷磷酸酶)

核苷+ATP核苷酸+ADP(核苷磷酸激酶)只发现腺苷酸激酶现在是27页\一共有55页\编辑于星期五合成过程腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP现在是28页\一共有55页\编辑于星期五临床抗癌药物的作用机理嘌呤类似物（6-巯基嘌呤）：

抑制AMP、GMP的生成谷胺酰胺类似物（氮杂丝氨酸）：

抑制IMP的合成中有谷胺酰胺参与的反应

叶酸类似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：

抑制IMP合成中有四氢叶酸参与的反应现在是29页\一共有55页\编辑于星期五2.1.3嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速酶。IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。现在是30页\一共有55页\编辑于星期五嘌呤核苷酸合成的调节现在是31页\一共有55页\编辑于星期五嘧啶核苷酸的嘧啶环是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。2.2嘧啶核苷酸的生物合成氨甲酰磷酸天冬氨酸尿苷酸的从头合成现在是32页\一共有55页\编辑于星期五2.2.1氨甲酰磷酸的合成现在是33页\一共有55页\编辑于星期五天冬氨酸转氨甲酰酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶乳清苷酸焦磷酸化酶／Mg2+乳清苷酸脱羧酶2.2.2尿嘧啶核苷酸的合成现在是34页\一共有55页\编辑于星期五

UMPUDPUTPATPADPATPADP

UTP+NH3+ATPCTP+ADP+Pi(细菌体内)

在动物体内,由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基

UTP+谷氨酰胺+ATP+H2OCTP+谷氨酸+ADP+Pi

核苷二磷酸激酶CTP合成酶Mg2+尿嘧啶核苷酸激酶CTP合成酶2.2.3胞苷酸的生物合成现在是35页\一共有55页\编辑于星期五嘧啶核苷酸的合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP）结合形成UMP，其关键的中产物是乳清酸。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而来现在是36页\一共有55页\编辑于星期五嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。嘧啶碱+1-磷酸核糖核苷磷酸化酶嘧啶核苷+Pi尿苷（胞苷）+ATP尿苷激酶／Mg2+UMP（CMP）+ADP（2）磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶+PRPPUMP+PPi2.2.4补救途径（1）

嘧啶核苷激酶途径（重要途径）现在是37页\一共有55页\编辑于星期五嘧啶核苷酸合成的调节细菌细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激活剂。哺乳动物哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性，但增强了对PRPP激活的敏感性。此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受到UMP的抑制现在是38页\一共有55页\编辑于星期五2.2.6嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)改变核糖结构的核苷类似物现在是39页\一共有55页\编辑于星期五抗代谢药物：嘧啶核苷酸的类似物对酶的竞争性抑制，干扰、抑制嘧啶核苷酸的合成抑制嘧啶核苷酸合成主要的抗代谢药物5-氟尿嘧啶（5-FU）体内转变为F-dUMP，与dUMP结构相似竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性抑制胸苷酸的合成现在是40页\一共有55页\编辑于星期五现在是41页\一共有55页\编辑于星期五2.3.1核糖核苷酸的还原反应NADP+NADPH+H+硫氧还蛋白还原酶FAD核糖核苷酸还原酶（B1和B2）ATP、Mg2+硫氧还蛋白（还原型）SHSH硫氧还蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2NOHOH核糖核苷二磷酸OP-P-CH2NOHH+H2O脱氧核糖核苷二磷酸ADP、GDP、CDP、UDP腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行2.3脱氧核糖核苷酸的生物合成现在是42页\一共有55页\编辑于星期五硫氧还蛋白核糖核酸还原酶系硫氧还蛋白还原酶核糖核苷酸还原酶现在是43页\一共有55页\编辑于星期五核糖核苷酸的还原反应FAD核糖核苷酸还原酶ATP、Mg2+硫氧还蛋白SHSH硫氧还蛋白SS硫氧还蛋白还原酶核糖核苷二磷酸+H2O脱氧核糖核苷二磷酸FADH2谷氧还蛋白SS谷氧还蛋白SHSHNADP+NADPH+H+谷氧还蛋白还原酶OP-P-CH2NOHOHOP-P-CH2NOHHGSSG2GSH谷胱甘肽还原酶现在是44页\一共有55页\编辑于星期五核糖核苷酸还原酶示意图底物特异性调节位点酶活性调节位点活性位点R1亚基R2亚基使其活化使酶抑制有利于UDP和CDP还原促进ADP和GDP还原现在是45页\一共有55页\编辑于星期五由尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）经甲基化生成。Ser提供甲基，NADPH提供还原当量。2.3.2胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成H现在是46页\一共有55页\编辑于星期五

胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）的合成

dUDP+H2OdUMP+PidCMP+H2OdUMP+Pi

胸腺嘧啶核苷酸合酶

dUMP

dTMP

N5,10亚甲基四氢叶酸

二氢叶酸酯酶脱氨酶甲基化氨基蝶呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。Ser现在是47页\一共有55页\编辑于星期五2.3.3核苷三磷酸的合成ATP存在，特异性激酶催化，核苷三磷酸dTMP，一系列激酶催化，转变为dTTP（dTMP→dTDP→dTTP）每一步骤为一单独激酶所催化。现在是48页\一共有55页\编辑于星期五核苷酸还原酶的调节别构调节总活性:+ATP,-dATP底物特异性:ATP刺激CDP,UDP还原(d)TTP刺激GDP还原(d)TTP抑制CDP,UDP还原dGTP刺激ADP还原,抑制G