核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性演示文稿

核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性演示文稿现在是1页\一共有48页\编辑于星期五（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性现在是2页\一共有48页\编辑于星期五主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性核苷（酸）类似物长期治疗的疗效核苷（酸）类似物长期治疗的安全性现在是3页\一共有48页\编辑于星期五目前NAs只抑制病毒复制，不能完全清除病毒NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用1.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.2.BertolettiA,FerrariC.Gut,2012,61:1754-1764.3.ZoulimF.AntiviralRes,2004,64:1-15.4.FungJ,LaiCI,SetoWK,etal.JAntimicrobChemother,2011,66:2715-2725.现在是4页\一共有48页\编辑于星期五清除HBsAg中位时间为52.2年2完全清除肝内cccDNA需要14.5年抗病毒治疗1采用NAs治疗的CHB患者，进行中位时间为102个月的长期随访，并根据HBVDNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型NAs对HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难5.ChevaliezS,etal.Journalofhepatology,2013,58(4):676-683.6.CliruntuFA,MolagicV.RomJGastroenterology,2005,14(4):373-377.现在是5页\一共有48页\编辑于星期五NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率Yehetal.2009台湾71LAMAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥10000拷贝/mL，ALT≥2倍正常值上限1年27.0%Leeetal.2009韩国178LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBVDNA60个月48.5%Liangetal.2011中国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/mL1年42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清HBVDNA＞60拷贝/mL4年82%Panetal.2013中国162NAAPASL2005病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/mL48个月82.5%Sohnetal.2013韩国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA＞60IU/mL22个月85.4%Jiangetal.2015中国33NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/mL45个月66.7%Chenetal.2015台湾83ETVAPASL2013病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现血清HBVDNA＞2000IU/mL36个月48.5%7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.现在是6页\一共有48页\编辑于星期五NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率Liuetal.2011中国61LAM中国指南2010病毒学复发：停药后血清HBVDNA＞10000拷贝/mL6个月56.1%Kimetal.2011韩国45NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA＞2000IU/mL12个月73.3%Haetal.2012中国145ADVAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥10000拷贝/mL60个月65.5%Liangetal.2011中国43NAAPASL2008病毒学复发：HBVDNA＞1000拷贝/Ml，且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果1年47%Jengetal.2013台湾95ETVAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限1年45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/mL1年91.4%Chenetal.2015台湾169ETVAPASL2012病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA≥2000IU/mL36个月64.3%Sohnetal.2014韩国54NAAPASL2008病毒学复发：停药后HBVDNA再次出现＞60IU/mL22个月81.5%7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.现在是7页\一共有48页\编辑于星期五NAs长期治疗的临床获益改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化1逆转或缓解失代偿2

延缓或阻止肝病进展3

预防和减少HCC的发生410.SchiffER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276.11.LiawYF,SheenIS,etal.Hepatology,2011,53:62-72.12MatsumotoA,TanakaE,eta1.HepatolRes,2005,32:173-184．13.WuCY,LinJT,eta1.Gastroenterology,2014,147:143-151.现在是8页\一共有48页\编辑于星期五目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者EASL2012HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗12个月（B1）HBsAg血清学清除（C1）AASLD2015对所有基线为失代偿期肝硬化的患者、大部分在基线有显著肝纤维化（F3）或代偿期肝硬化（F4）的患者接受ＮＡ终生治疗。基线为代偿期肝病的患者，若治疗过程中出现HBsAg阴转持续6-12个月以上，或出现HBsAg血清学转换，可考虑终止治疗。中国指南2015总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。达到HBsAg消失且HBVDNA低于检测下限，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药(B1)。APASL2015疗程未知，HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不到和ALT正常后再治疗至少1年可以停药（A1）,但再治疗3年停药更好疗程未知，HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换或HBsAg清除后巩固治疗至少12个月，可以停药（B1）14.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志,2015;9(5):570-589.17.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.现在是9页\一共有48页\编辑于星期五HBV治疗的终点第一步：HBVDNA转阴；第二步：HBeAg血清学转换；第三步：HBcrAg下降，HBVRNA下降，HBsAg下降；第四步：HBsAg清除，此时进入功能治愈；第五步：cccDNA清除；第六步：与HBV基因整合的细胞清除（完全治愈）。现在是10页\一共有48页\编辑于星期五小结依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复乙肝的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是理想现在是11页\一共有48页\编辑于星期五主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性

核苷（酸）类似物长期治疗的疗效核苷（酸）类似物长期治疗的安全性现在是12页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）药物发展史核苷（酸）类似物（NAs）拉米夫定（LAM）阿德福韦酯（ADV）恩替卡韦（ETV）替比夫定（LdT）替诺福韦（TDF）美国FDA批准上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中国1999年2005年2005年11月2007年2014年16.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）17.AASLDpracticeguidelines.Hepatology.2004,39(3):857-61.14.EASL.JHepatol.

2012,57:167-85.在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步现在是13页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）药物长期治疗耐药情况14EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.现在是14页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效--1年非头对头研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.现在是15页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效—1年非头对头研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.现在是16页\一共有48页\编辑于星期五指南推荐药物(ETV、TDF)疗效---2-3年恩替卡韦*替诺福韦酯*HBeAg阳性患者HBVDNA抑制率#61（＜50-60IU/mL）76（＜60IU/mL）HBeAg消失率22-25--HBeAg血清转换率21-2221ALT复常率68-8168HBsAg消失率2-3（1年）4-5（2年）3（1年）8（3年）HBeAg阴性患者HBVDNA抑制率#90-9193ALT复常率78-8876HBsAg消失率0-1（1年）0（1年）*连续治疗2-3年进行评估#HBVDNA<60IU/mL非头对头研究17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.现在是17页\一共有48页\编辑于星期五指南推荐药物(ETV

vsTDF“头对头”)疗效---3年“头对头”比较研究多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究TDF组（300mg/天，N=200）ETV组（0.5mg/天，N=200）随访144周现在是18页\一共有48页\编辑于星期五TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效19SriprayoonT,etal.HepatolRes.2016May13.

ETV组vs.TDF组，治疗144周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示：检测不到HBVDNA的比例分别为：91%

vs

94%

；HBeAg血清学转换率分别为：27.4%vs

33.7%

；qHBsAg变化率分别为：

0.4

vs

0.5。结果—现在是19页\一共有48页\编辑于星期五ETV-901研究：长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善20Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分≥4所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善

Knodell评分平均下降了7.6分，Ishak评分平均下降2.2分4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低现在是20页\一共有48页\编辑于星期五21PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75替诺福韦酯长期治疗改善纤维化现在是21页\一共有48页\编辑于星期五马来酸恩替卡韦临床研究---5年国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究HBeAg(+)慢性乙型肝炎HBeAg(-)慢性乙型肝炎A组（0.5mg，QD）B组（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组(0.5mg，QD）A组（0.5mg，QD）B组（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组（0.5mg，QD）基线24周48周揭盲马来酸恩替卡韦组

(0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦組（0.5mg，QD）96周

5年实验设计48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁48-240周延续：A、B组全部换成马来酸恩替卡韦现在是22页\一共有48页\编辑于星期五马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致对HBeAg阳性患者的治疗效果（p＞0.05）对HBeAg阴性患者的治疗效果（p＞0.05）现在是23页\一共有48页\编辑于星期五SungJJ,etal.Meta-analysis:TreatmentofhepatitisBinfectionreducesriskofhepatocellularcarcinoma.AlimentPharmacolTher.2008.28(9):1067-77.抗病毒治疗降低HBV导致癌症风险一项纳入超过10年研究meta分析共2742名患者经验表明干扰素治疗降低HCC约34%而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78%E抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大现在是24页\一共有48页\编辑于星期五小结长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少实现功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的发生现在是25页\一共有48页\编辑于星期五现在是26页\一共有48页\编辑于星期五主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性核苷（酸）类似物长期治疗的疗效核苷（酸）类似物长期治疗的安全性现在是27页\一共有48页\编辑于星期五慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素年龄

50403060慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗年龄、性别、种族、家族史生活方式（饮酒3、吸烟）依从性、联合用药2怀孕等重叠感染4肝硬化、肝癌心血管风险1糖尿病、肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病207022.CooneyD,etal.ClinGeriatricMed2009;25:221–33.23.EigenbrodtML,etal.AmJEpidemiol2001;153:1102–11.24.MohammadiM,etal.VirologyJournal2009;6:202.

现在是28页\一共有48页\编辑于星期五慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康25.SchiefkeI，etal.WorldJGastroenterol.2005;11(12):1843-7.26.JavedM,etal.JAyubMedCollAbbottabad.2009;21(3):51-3.27.Li-Ng,etal.DigLiverDis.2007;39:549-556.28.ChengAYS,etal.Diabetologia.2006;8:1777-1184.29.LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003;139:137-147.30.NaughtonCA.AmFamPhysician.2008;78:743-750.慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状1,2在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关3在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险4慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍5具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险6现在是29页\一共有48页\编辑于星期五NAs具有一定的线粒体毒性现在是30页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）类似物目前已知副作用药物潜在的副作用治疗监测*拉米夫定胰腺炎乳酸酸中毒淀粉酶乳酸水平替比夫定肌酸激酶升高和肌病周围神经病变乳酸酸中毒肌酸激酶水平临床评估乳酸水平恩替卡韦乳酸酸中毒乳酸水平阿德福韦酯急性肾功能衰竭Fanconi综合征肾性尿崩症乳酸酸中毒基线肌酐清除率有肾功能损害危险患者每年至少检测一次肌酐清除率、血清磷酸盐、尿中葡萄糖和蛋白质有骨折史及骨折风险者检测基线骨密度乳酸水平替诺福韦酯肾病、Fanconi综合征软骨症乳酸酸中毒17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.*详情请参考药品包装说名书现在是31页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况32LangeCM,etal.Hepatology.2009,50(6):2001-4.核苷（酸）类药物治疗中的乳酸酸中毒药物抗病毒疗效耐药风险乳酸酸中毒LAM+++++1LdT+++++-ETV++++2ADV++++2TDF++++1注：+，表示患者该项情况可以；++：表示患者该项情况较好；-：表示患者该项情况不好1.曾有1例患者经ADV和ETV联合治疗后出现严重乳酸酸中毒2.与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道现在是32页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据核苷（酸）类似物治疗中的CK升高患者（%）阿德福韦酯的临床试验1恩替卡韦的临床试验2替比夫定的临床试验3ADV安慰剂ETVLAMLdTLAMN=294N=228N=679N=668N=680N=687肌酸激酶77N.DN.D.931.ApprovedPIofADV.3-4级CK升高＞4×ULN.2.ApprovedPIofETV.3.ApprovedPIofSebivo.3-4级CK升高＞7×ULN.现在是33页\一共有48页\编辑于星期五GLOBE研究接收LdT治疗2年——12.9%患者出现3或4级CK升高——2例出现有症状的肌病，如肌痛、肌无力等NEnglJMed接收LdT治疗52周——CK升高率为7.5%（51/680）——1例于LdT治疗11个月后发生肌病LdT长期治疗引起CK升高现在是34页\一共有48页\编辑于星期五LdT治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预LdT治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱（A1）15.2015APASL指南.16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志,2015;9(5):570-589.现在是35页\一共有48页\编辑于星期五36.AmetS,etalLiverInt2014.DOI:10.1111/liv.1248014.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能3HARPE研究结果显示：45.5%的患者有肾功能损害

(eGFR<90mL/min)3一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者[HBsAg(+)]

措施慢乙肝患者肾脏损害现状现在是36页\一共有48页\编辑于星期五eGFR的异常率P=0.1631李海,等.中国血液净化.2015.14(11):644-648.现在是37页\一共有48页\编辑于星期五慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较P=0.000李海,等.中国血液净化.2015.14(11):644-648.现在是38页\一共有48页\编辑于星期五肾功能早期损伤及实际GFR患者编号尿白蛋白（mg/L)转铁蛋白（mg/L)尿lgG（mg/L)（尿免疫球蛋白）尿β2（mg/L)血β2（mg/L)NAG胱抑素C视黄醇肾图1252.24.440.283.104.11.150.897.4210.82.26.40.152.4027.20.889.786.73322.28.50.272.9021.11.111.861.24112.213.30.272.2022.71.121.486.7568.53.3912.50.11.800.50.7816.477.656112.24.210.174.0015.61.955.546.5710.42.134.470.092.7012.21.2431.350.39810.82.23.750.024.20101.940.457.9910.42.133.430.072.808.90.8630.839.871011.22.133.590.251.9013.10.886549.2111112.23.40.12.908.61.1812.777.112122.133.430.091.909.30.6768.18213112.23.750.21.8050.6140.3104.614112.23.351.252.808.61.166.51051510.82.23.753.413.3070.9351.785.216202.25.321.362.706.41.538.199.817112.23.350.071.807.50.7437.1102.418112.23.3520.0712.71.430.270.71910.82.29.550.171.808.70.6925.496.820112.23.350.121.0010.60.7222.9102.421112.23.350.081.3010.20.952.284.122112.25.450.161.424.40.6125.5134现在是39页\一共有48页\编辑于星期五不同公式计算的eGFR水平患者编号肾小球滤过滤（简化MDRD方程）肾小球滤过滤（中国改良简化MDRD方程）肾小球滤过滤（CKD-EPI方程）北大公式CHINAcr-cys

公式肾图1128.35158.26117.24135.3184.8997.42130.95161.46110.66139.6695.9886.7383.08102.4486.0585.8575.8661.24118.09145.61104.96136.3173.9986.75153.63189.42119.77165.16108.9377.65695.66117.9595.09100.3251.0246.5784.20103.8285.3987.5368.2450.39848.8760.2649.0748.7546.5157.99117.47144.8497.62125.5792.0339.871068.9284.9870.9670.2686.9249.211183.20102.5885.4286.1771.4377.11294.17116.1199.1897.86112.558213144.21177.81113.89154.95126.92104.614100.29123.65108.51102.9085.1310515104.64129.02113.45107.6896.8785.21698.99122.06101.29103.3962.6399.81792.55114.1195.59105.3293.95102.418110.99136.8595.10118.2463.7870.719114.59141.29102.83132.17102.8696.820113.72140.21105.08130.74100.77102.42183.71103.2290.1093.8782.8684.122148.48183.08131.94155.46143.43134现在是40页\一共有48页\编辑于星期五核苷（酸）类似物肾小管损伤机制1.TaftDR.Pharmacology:PrinciplesandPractice.Burlington,MA:AcademicPress,animprintofElsevier;2009.2.AS.Rayetal,antimicrobialagents&chemotherapyOct.2006,3297-3304.肾小管分泌肾近曲小管细胞肾小球滤过基底外层膜顶膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率（CrCl）肾小球滤过率（GFR）MRP-4MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3OAT-1,3基底膜转运蛋白顶膜转运蛋白肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关，另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关现在是41页\一共有48页\编辑于星期五核苷和核苷酸类药物分子结构不同37QiXP,etal.Invitrosusceptibilityofadefovir-associatedhepatitisBviruspolymerasemutationstootherantiviralagents.AntivirTher.2007;12(3):355-62LAMLdTETV肾脏对药物的清除率不同MW：molecularweight，分子量分子结构不同ADV：MW=501.5TDF：MW=635.2LAM:MW=229.3LdT:MW=242.2ETV:MW=295.3分子量大小不同ADVTDF核苷酸类：碱基+戊糖+磷酸核苷类：碱基+戊糖分子量大现在是42页\一共有48页\编辑于星期五ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍根据生存分析Kaplan-Meier法计算，慢乙肝患者经ADV或TDF治疗2-9年间肾小管功能障碍（RTD）累积发生率达15%其中6例RTD患者换用ETV治疗1~6.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善41.GaraN,etal.Renaltubulardysfunctionduringlong-termadefovirortenofovirtherapyinchronichepatitisB.AlimentPharmacolTher.2012;35(11):1317-25.注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这5项指标中的3项一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究，51例患者治疗1~10年，平均7.4年图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例肾小管功能障碍的患者比例治疗时间（月）第1例22个月第7例95个月现在是43页\一共有48页\编辑于星期五CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV为最佳选择42.TsaiMC,etal.ClinMicrobiolInfect.2015Jun5.研究类型：一项评价替诺福韦、恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的N=587例CHB患者研究试验分组：TDF组（N=170）、LdT组（N=184）、ETV组（N=233）

结论1.TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；2.具有低发生率病毒学突破和以及保持肾功能的ETV是上述三种药品的最佳选择结果

——现在是44页\一共有48页\编辑于星期五肾功能正常患者的相关肾功能监测频率*003691215182124时间（月）TDF1ADV2LdT、LAMETV3无常规肾功能监测要求用药后，每3个月监测