醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭应用

Aldosteronereceptorantagonists(mineralocorticoidreceptorantagonises)RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF试验奠定了醛固酮受体拮抗剂在慢性收缩性心力衰竭的地位。醛固酮受体拮抗剂应用的注意事项。第一页，共40页。作用机理醛固酮对心肌重构，特别是心肌细胞外基质促进纤维增生的不良影响独立和叠加于AngⅡ的作用。衰竭心脏心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。长期应用ACEI或ARB时，起始醛固酮降低，随后即出现“逃逸现象”。因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心衰患者有益。第二页，共40页。入选标准：NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级，已接受ACEI和袢利尿剂治疗，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者。

排除标准：原发病为瓣膜病，UA,等，Cr>221μmol/L,K>5mmol/L。RALES第三页，共40页。基线临床特征临床特征安慰剂组（841例）螺内酯组（822例）NYHA心功能分级Ⅱ级3（0.4%）4（0.5%）Ⅲ581（69%）592（72%）Ⅳ257（31%）226（27%）LVEF(%)25.2±6.825.6±6.7药物：袢利尿剂100%100%ACEI94%95%平均ACEI剂量（mg/d)

卡托普利62.163.4

依那普利16.513.5

福辛普利13.115.5第四页，共40页。全因死亡率平均随访24月第五页，共40页。亚组分析106μmol/l第六页，共40页。入选标准：AMI后3~14d,LVEF≤40%，伴心衰相关的肺

部湿啰音、胸片提示肺水肿、S3；或合并糖尿病。

排除标准：Cr>221μmol/L，K>5mmol/L，应用其它潴

钾利尿剂等。EPHESUS第七页，共40页。97第八页，共40页。theRateofDeathfromAnyCause平均随访16月第九页，共40页。theRateofDeathfrom

Cardiovascular

CausesorHospitalizationforCardiovascularEvents第十页，共40页。theRateofSuddenDeathfromCardiacCauses第十一页，共40页。K<4mmol/L

K≥4mmol/L

P=0.29

Cr<97μmol/L

Cr≥97μmol/L

P=0.03亚组分析第十二页，共40页。入选标准：≥55岁，NYHA心功能分级Ⅱ级，LVEF≤30%（若30~35%，QRS波>130ms），已接受ACEI或（和）ARB、β受体阻滞剂，6个月内因心血管疾病住院（若无住院，BNP≥250pg/ml,或NT-proBNP≥500pg/ml(男），750pg/ml（女））。排除标准：AMI，NYHA心功能分级Ⅲ级、Ⅳ级，K>5mmol/L，eGFR<30ml/min/1.73m2。EMPHASIS-HF第十三页，共40页。100.8第十四页，共40页。平均随访21月第十五页，共40页。第十六页，共40页。第十七页，共40页。第十八页，共40页。eGFR<60ml/min/1.73m2≥60ml/min/1.73m2第十九页，共40页。醛固酮受体拮抗剂适应症LVEF≤35%、NYHAⅡ~Ⅳ级的患者；已使用ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂治疗，仍持续有症状的患者（Ⅰ类，A级）AMI后，LVEF≤40%，有心衰症状或既往有糖尿病史者。

中国心力衰竭诊断和治疗指南2014第二十页，共40页。

慢性收缩性心衰的基本治疗方案从“黄金搭档”（ACEI加β受体阻滞剂）转变为“金三角”（前两者加醛固酮受体拮抗剂）醛固酮受体拮抗剂是继ACEI、β受体阻滞剂之后又一个可以应用于所有伴症状的慢性收缩性心衰患者，并可改善患者的预后。改变了慢性收缩性心衰治疗中ACEI、β受体阻滞剂之后加用药物的选择。过去存在多种选择，包括ARB、地高辛等。现在，醛固酮受体拮抗剂是唯一的选择。是继β受体阻滞剂后又一种证实可显著降低慢性收缩性心衰患者心脏性猝死且能长期使用的药物。第二十一页，共40页。醛固酮受体拮抗剂应用注意事项第二十二页，共40页。第二十三页，共40页。AfterthepublicationofRALES,however,therateofprescriptionsforthisdrugincreasedbyafactorofaboutfive,to149per1000bylate2001第二十四页，共40页。TherateofhospitaladmissionforhyperkalemiaincreasedbyafactorofaboutthreeafterthepublicationofRALES,to11.0per1000bylate2001第二十五页，共40页。therateofhyperkalemia-associatedwithin-hospitaldeathincreasedbyafactorofaboutthreeafterthepublicationofRALES,to2.0per1000bylate2001

第二十六页，共40页。Therateofhospitalizationforheartfailuredeclinedgraduallyduringthestudyperiod,withnostatisticallysignificantchangeinthisvariableafterthepublicationofRALES第二十七页，共40页。SvenssonM,etal.JCardFail,2004,10(4):297-303.125patientswithwereLVEF≤45%.Bloodtestswereperformedbimonthlyormorefrequentlyifnecessary.Atbaseline,Crlevelswere117.6±6.5μmol/l,serumKwas4.2±0.3mmol/L.Themeanfollow-upperiodwas11months.MeanpeakCrwas167.6μmol/L±11.9(45%increasefrombaseline),meanpeakserumKwas5.0±0.4mmol/L(21%increasefrombaseline).

36%ofthepatientsdevelopedhyperkalemia(>5mmol/L),with10%havingserumK>6mmol/L.

Anincreaseinserumcreatinineof>20%wasseenin55%,andin24%anincreaseof>50%wasfound.第二十八页，共40页。RAILESMETHODSPatients

criteriaforexclusionwereaserumCr

>221µmol/LorK>5.0mmol/L.

Follow-up

measurementsofserumK,wereconductedevery4weeksforthefirst12weeks,thenevery3monthsforupto1yearandevery6monthsthereafteruntiltheendofthestudy…….Studymedicationcouldbewithheldintheeventofserioushyperkalemia,aserumCr≥354µmol/L.

AlthoughtheentrycriteriaforRAILESexcludedpatientswithaCr>221µmol/L,themajorityofpatientshadmuchlowercreatinine(95%ofpatientshadCr≤150.3µmol/L）第二十九页，共40页。EPHESUS

Exclusion:serumCr

>221µmol/LorK>5.0mmol/L.

Follow-upvisitsoccurredatoneandfourweeks,threemonths,andeverythreemonthsthereafteruntiltheterminationofthestudy.Theserumpotassiumconcentrationwasmeasured48hoursaftertheinitiationoftreatment,atone,four,andfiveweeks,atallscheduledstudyvisits,andwithinoneweekafteranychangeofdose.第三十页，共40页。

Crshouldbe≤221

μmol/Linmenor≤176.8umol/Linwomen(oreGFR>30mL/min/1.73m2),andKshouldbe≤5.0mmol/L.CarefulmonitoringofK,renalfunction,anddiureticdosingshouldbeperformedatinitiationandcloselyfollowedthereaftertominimizeriskofhyperkalemiaandrenalinsufficiency.(CLASSI,LevelofEvidence:A)

第三十一页，共40页。AldosteronereceptorantagonistsarerecommendedtoInappropriateuseofaldosteronereceptorantagonistsispotentiallyharmfulbecauseoflife-threateninghyperkalemiaorrenalinsufficiencywhenserumcreatinineis>221μmol/Linmenor>176.8μmol/Linwomen(orGFR<30mL/min/1.73m

2),and/orK>5.0mmol/L.(CLASSⅢLevelofEvidence:B)第三十二页，共40页。若起始用药后血K升高≤6mmol/L或出现肾功能恶化，则不加量直至血K<5mmol/l。确定高钾血症或肾功能不全去除后72h可考虑减量再使用。第三十三页，共40页。StrategiestoMinimizetheRiskofHyperkalemiainPatientsTreatedWithAldosteroneAntagonistsTheriskofhyperkalemiaincreasesprogressivelywhenCris>141.4μmol/L,orGFR>30mL/min/1.73m2.BaselineserumK>5.0mmol/L.Aninitialdoseofspironolactoneof12.5mgoreplerenone25mgistypical.TheriskofhyperkalemiaisincreasedwithconcomitantuseofhigherdosesofACEinhibitors(captopril75mgdaily;enalaprilorlisinopril10mgdaily).Inmostcircumstances,potassiumsupplementsarediscontinuedorreduced.Closemonitoringofserumpotassiumisrequired;Klevelsandrenalfunctionaremosttypicallycheckedin3dandat1wkafterinitiatingtherapyandatleastmonthly

forthefirst3mo,andevery3monthsthereafter.第三十四页，共40页。ConclusionsandRelevanceInthisrandomizedcontrolledtrial,long-termaldosteronereceptorblockadeimprovedleftventriculardiastolicfunction

butdidnotaffectmaximalexercisecapacity,patientsymptoms,orqualityoflifeinpatientswithheartfailurewithpreservedejectionfraction.WhethertheimprovedleftventricularfunctionobservedintheAldo-DHFtrialisofclinicalsignificancerequiresfurtherinvestigationinlargerpopulations.醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭（原发病为瓣膜病、LVEF保留的心力衰竭、慢性右心衰竭）、急性心力衰竭的应用尚缺乏循证医学证据。第三十五页，共40页。病例1住院号：02178279岁女性，因“反复咳嗽40年，气促10年，加重7天”于2014-5-2入院。有“高血压”病史10余年，服药治疗，血压控制不详。查体：P88bpm，R22bpm，BP86/55mmHg，双肺少量湿啰音。双下肢无浮肿。入院诊断AECOPD，

慢性肺源性心脏病失代偿期？高血压，慢性肾功能不全。入院后查NT-proBNP4279pg/ml，Cr526μmol/L，K7.18mmol/L（2/5）。3/5医嘱：螺内酯40mgbid，速尿20mgqd。3/5复查Cr397μmol/L，K5.4mmol/L。4/5下午请我科会诊后停用螺内酯。12/5胸部CT：慢支、肺气肿，两肺支扩并感染，心脏增大，主动脉和冠状动脉硬化。12/5症状缓解出院。2013-1-28UCG：老年退行性瓣膜病，二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣轻度关闭不全，LVEF78%(正常值54~80%）。第三十六页，共40页。病例2（门诊患者）

64岁男性，因“心悸2