难治性哮喘诊断和处理专家共识

第一页，共62页。共识的框架结构定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向第二页，共62页。ERS和ATS的专家共识以及GINA指南对难治性哮喘的定义，其核心是强调“难治性”，所以目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义本共识将难治性哮喘定义为：

定义

采用包括吸入激素和长效2激动剂两种或更多种的控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘第三页，共62页。临床表现类型过去曾有许多与难治性哮喘相关的术语，如难治性哮喘(difficult-to-treatasthma、difficult／therapy-resistantasthma、difficultasthma、refractoryasthma）难控制性哮喘（difficulttocontrolasthma）激素抵抗或激素依赖性哮喘（steroid-resistantasthmaordependentasthma）脆性哮喘（brittleasthma）致死性哮喘（nearfatalasthma）第四页，共62页。从这些术语可以反映出对难治性哮喘的认识和定义还不统一,同时也可以看出难治性哮喘虽有“难治”的共同特征，但也有不同的临床表现类型第五页，共62页。临床表现类型激素依赖性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘第六页，共62页。存在持续性的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，长期依赖大剂量吸入激素，甚至口服激素实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见过去认为的“激素抵抗性哮喘”多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。多数所谓“激素抵抗哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”。而后者又被称为“激素依赖性哮喘”激素依赖性/抵抗性哮喘第七页，共62页。脆性哮喘I型：尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF）仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作II型：在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作第八页，共62页。致死性哮喘

这类患者尽管在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗第九页，共62页。共识的框架结构定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向第十页，共62页。病理和病理生理学炎症机制气道重塑遗传因素糖皮质激素反应性第十一页，共62页。炎症机制

存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型嗜酸性粒细胞型中性粒细胞型少炎症细胞型（Pauci-inflammatoryphenotype）

第十二页，共62页。嗜酸性粒细胞型即使在使用较大剂量全身性糖皮质激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症对激素治疗不敏感的嗜酸性粒细胞炎症可能与：嗜酸粒细胞调亡功能缺陷大量前炎症介质干扰了糖皮质激素抗炎作用也有学者认为与糖皮质激素治疗不足有关第十三页，共62页。中性粒细胞型

表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有MMP-9和TGF-β表达的增加，加重气道重塑第十四页，共62页。少炎症细胞型

（Pauci-inflammatoryphenotype）

不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚第十五页，共62页。气道重塑

气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原、血管等气道重塑的发生与持续存在的气道炎症和气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子的释放，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、角化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，这些因子可促进气道上皮－间质营养单位（EMTU）过度应答导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆第十六页，共62页。遗传因素

哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、β2受体及糖皮质激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关

推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基因突变及多态性有关第十七页，共62页。糖皮质激素反应性

原发性激素抵抗型哮喘:为遗传因素所致，可能与糖皮质激素受体基因或调控糖皮质激素受体功能基因的突变有关继发性激素抵抗型哮喘:可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关第十八页，共62页。在全身应用高剂量的糖皮质激素时继发型激素抵抗型哮喘：常出现库欣样反应，并且继发型患者上午血浆皮质醇水平降低原发型激素抵抗型哮喘：则不出现库欣样反应，其上午血浆皮质醇水平正常继发型激素抵抗型哮喘患者:糖皮质激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲合力降低原发型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮质激素受体可逆性缺陷，受体数目是减少的，但受体结合配体与DNA亲合力正常第十九页，共62页。共识的框架结构定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向第二十页，共62页。导致哮喘难以控制的危险因素依从性差呼吸道感染上气道病变环境致喘因素药源性胃食管反流社会和心理因素烟雾暴露肥胖第二十一页，共62页。依从性差

不按书面治疗方案的剂量、疗程用药不能客观、正确地评估和监测自己的病情不能正确使用药物吸入装置不能定期来医院复诊擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”第二十二页，共62页。呼吸道感染

儿童喘息及反复加重与呼吸道病毒感染有关在成人，曲霉菌、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用第二十三页，共62页。上气道病变

过敏性鼻炎鼻窦炎阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）第二十四页，共62页。鼻炎/鼻窦炎

其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制可能的机制有：鼻-鼻窦-支气管反射：鼻-鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环在肺部组织产生生物学作用，导致其气道反应性增高上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流）加重气道炎症和阻塞上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露第二十五页，共62页。

OSAHS

呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高甚至诱发喘息

OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压、迷走神经张力增高，可导致哮喘发作

OSAHS患者常与胃食道反流性疾病互为伴随，胸腔负压、腹内压增高，胸腹压力差增加，而易于反流，胃酸反流引起喉炎、喉水肿，加重上呼吸道阻塞第二十六页，共62页。环境致喘因素

室内外吸入性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等职业性因素：动、植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等，如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂。9～15%的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制

环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物如内毒素等

交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮(NO2)、颗粒物（PM25）、烟雾第二十七页，共62页。药源性

包括药物过敏和药物反应两种类型前者指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3%～5%对阿司匹林过敏

后者指某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括β受体阻滞剂（阻滞β2受体）、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药（NSAID）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等第二十八页，共62页。胃食管反流(GRE)

GRE加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩吸入气道内的酸性胃液刺激，损伤呼吸道而产生化学性炎症，导致患者气道反应性增高第二十九页，共62页。社会和心理因素英国的一项调查发现，较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高；美国调查过敏性哮喘患病率的研究发现，低收入哮喘患者住院率、死亡率更高情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观、抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，更有甚者强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还可以涉及到患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会第三十页，共62页。烟雾暴露吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治哮喘的重要原因吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更严重，发作次数更多、肺功能减退更快吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素反应降低第三十一页，共62页。肥胖

肥胖导致成人和儿童哮喘患者生命质量下降体重指数增加导致哮喘相关误学天数、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加难治性哮喘患者病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中70%难治哮喘患者超重或肥胖第三十二页，共62页。上调气道炎症：肥胖是以炎性细胞因子、急性炎症蛋白（瘦素、IL-6、TNF-α、CRP）等增加为特征的低度全身性炎症机械因素：过多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变气道力学，使肺和胸廓顺应性下降、膈肌位置上移，功能残气量、FEV1、FVC的下降，引起浅快呼吸，通气驱动功能受损。限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关气道高反应性：肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流者多于非肥胖者第三十三页，共62页。共识的框架结构定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向第三十四页，共62页。诊断和临床评估诊断标准鉴别诊断临床评估程序

第三十五页，共62页。诊断标准

符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案即两种或以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上尚不能达到理想控制符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘第三十六页，共62页。如变应性支气管肺曲菌病（ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎（CSS），哮喘仅是其系统性疾病的一个部分，对这部分患者吸入激素难以奏效，需要全身激素治疗临床症状类似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张症、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、声带功能障碍、α1抗胰蛋白酶缺乏症、复发性多软骨炎、气管异物和肿瘤等和睡眠呼吸暂停低通气综合症等，临床上均可出现难以控制的气急或喘息，应仔细鉴别鉴别诊断

第三十七页，共62页。临床评估程序

（1）判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度；（2）判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；（3）判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；（4）与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；（5）进行相关检查判断是否存在相关或使哮喘加重的合并疾病；（6）反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。第三十八页，共62页。第三十九页，共62页。共识的框架结构定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向第四十页，共62页。处理

患者教育与管理避免环境刺激心理治疗药物治疗第四十一页，共62页。患者教育与管理

提高治疗依从性掌握各种吸入装置的使用方法准确评估和监测哮喘病情第四十二页，共62页。避免环境刺激有效避免变应原减少或避免大气中有害刺激因子戒烟

第四十三页，共62页。心理治疗一般心理疗法认知重建疏导疗法家庭心理治疗药物疗法抗抑郁和焦虑药物第四十四页，共62页。药物治疗糖皮质激素短效β2受体激动剂长效β2受体激动剂茶碱类药物白三烯调节剂抗IgE单克隆抗体免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物第四十五页，共62页。糖皮质激素

难治性哮喘患者往往需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗第四十六页，共62页。ICS

常用ICS的大剂量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000μg～2000μg布地奈德800μg～1600μg丙酸氟替卡松500μg～1000μg对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少全身激素的副作用第四十七页，共62页。需要给予口服激素的情况包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松（龙）口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗者；平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量的口服激素者口服激素第四十八页，共62页。常用口服激素及推荐初始剂量：泼尼松（龙）片每日30～40mg甲基泼尼松龙片每日24～32mg原则：对于激素依赖性哮喘患者应确定最低维持剂量，长期口服治疗第四十九页，共62页。短效β受体激动剂

吸入短效β受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一应当避免过多使用SABA，例如沙丁胺醇气雾剂每日不应超过10～12喷对于需要较大剂量SABA的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本指南将每日的控制药物治疗升级在特殊情况下，对于II型脆性哮喘患者需要通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素第五十页，共62页。长效β受体激动剂

长效β受体激动剂（LABA）和中～高剂量吸入激素在中重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率第五十一页，共62页。茶碱类药物

茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用对于中～重度哮喘患者，联合应用缓释茶碱和中等剂量的ICS与给予大剂量ICS组比较，哮喘控制水平相似或更好对于已经给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的第五十二页，共62页。白三烯调节剂加用白三烯调节剂对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的支气管哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的第五十三页，共62页。抗IgE单克隆抗体抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面受体结合的作用使用方法:为每2-4周皮下注射1次，至少3-6个月对于血清IgE明显增加的重度哮喘患者，治疗后可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一

第五十四页，共62页。免疫抑制剂、抗代谢药

和可节减激素的药物

甲氨蝶呤、环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。应在专科医生指导下使用其他药物包括：静脉注射免疫球蛋白（特别是对儿童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙碱（colchicine）羟氯喹（hydroxychloroquine）上述药物的疗效和安全性，由于尚无高级别循证医学研究证据，不宜常规使用小剂量大环内酯类抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治疗，可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性第五十五页，共62页。共识的框架结构定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向第五十六页，共62页。新型的ICS,ICS/LABA复合制