论αβ受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中特点

目录01前言02指南简介03阿罗洛尔在CKD高血压治疗中的独特优势04盐酸阿罗洛尔处方资料CKD:ChronicKidneyDisease,慢性肾脏病第一页，共21页。01前言从指南到实践——论α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病（CKD）高血压治疗中的特点第二页，共21页。CKD与高血压密切相关随CKD进展，几乎所有患者均受高血压所累KEEP：KidneyEarlyEvaluationProgram肾脏早期评估项目*在KEEP研究中，高血压定义为收缩压≥130或舒张压≥80mmHgAmJKidneyDis.

2008Apr;51(4Suppl2):S30-7.CKD各期高血压*患病率GFR（mL/min/1.73m2）1期≥10056.6%100-9061.3%2期90-8063.7%80-7068.4%70-6072.4%3期60-5086.2%50-4090.6%40-3093.5%4-5期＜3095.6%美国肾脏基金项目开展的KEEP研究是一项基于社区的CKD患者自愿筛查项目，以确定高风险的患者个体1.KEEP研究纳入的患者为≥18岁的糖尿病或高血压患者，或有肾脏病，糖尿病或高血压家族史的患者；2.此项分析共纳入了73441例来自于KEEP队列研究中的合格病例。第三页，共21页。ArchInternMed.2004;164:659-663JAmSocNephrol17:2892–2899,2006.对27,998例CKD患者进行为期最长66个月的随访K/DOQICKD分期对39,550例CKD3-4期的患者（Scr1.32±0.35）平均随访3.83年（最长达7年）年龄校正患者比率（每100病人年）患者比率%一项研究纳入27,998例eGFR<90mL/min/1.73m2至少90天的患者，以了解CKD的疾病进程，包括对肾替代治疗（移植或者透析）和死亡的情况。一项研究纳入39,550例CKD3-4期的患者，旨在CKD患者中研究西班牙裔种族与ESRD的风险，心血管事件和死亡的关系.。此研究发现K/DOQICKD分期为2,3,4期的患者在超过5年的观察期内，肾替代治疗发生率分别为1.1%，1.3%，19.9%，而死亡率却分别为19.5%，24.3%和45.7%。相比进展至终末期肾脏病，CKD患者死亡或发生心血管事件（CV)的比率更高终末期肾脏病(Endstagerenaldisease，ESRD)第四页，共21页。02指南简介从指南到实践——论α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病（CKD）高血压治疗中的特点第五页，共21页。2013年12月24日中华医学杂志正式发表

《α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南》第六页，共21页。交感神经系统亢进在CKD中的作用α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南.中华医学杂志.2013,93(48):3812-3816.RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统

CKD患者交感神经系统(SNS)激活的机制01下丘脑的调节作用02RAAS系统激活作用03瘦素及不对称二甲基精氨酸（ADMA）的作用肾实质的损伤可刺激肾内感受器，使信号通过脊髓上传至下丘脑，促进下丘脑调节中枢儿茶酚胺水平上调，从而导致交感神经兴奋性增高肾损伤时局部RAAS系统激活，血管紧张素II又可增强中枢交感神经信号的传出当CKD患者瘦素及ADMA水平过高时，可使交感神经兴奋性上调，影响血管内皮功能，诱发高血压04其他作用肾损伤时一氧化氮(NO)的产生下降，活性氧簇生成增加，加上代谢型酸中毒等因素，进一步促进了交感神经系统的活化第七页，共21页。交感神经系统亢进在CKD中的作用α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南.中华医学杂志.2013,93(48):3812-3816.因此，交感神经系统活化在心、脑、肾及血管病变的发生、发展中起重要作用，抑制交感活性可有效控制血压、减轻靶器官损害，降低CKD患者心脑血管事件的发生率，改善患者长期预后。

肾组织损伤促使交感神经系统过度兴奋后可产生一系列的病理生理改变及临床症状损伤肾脏增加心脑血管意外危险升高血压促进心脏重塑去甲肾上腺素(NE)作用于中枢β1受体，使外周去甲肾上腺素释放增加，与肾脏入球小动脉β2受体结合，激活RAAS，从而引起高血压或者进一步加重原有高血压状态NE与血管平滑肌上α1受体结合，导致外周及肾脏内血管收缩及阻力增高，使肾血流量下降，加重肾组织损伤SNS的过度活化可下调心肌β受体密度，上调β肾上腺素受体激酶以及增强抑制性G蛋白活性。同时，严重时还可诱导部分心肌细胞凋亡，刺激心肌细胞和成纤维细胞增生，最终促进心脏结构重塑NE与β受体结合可影响心肌的正性变力及变速作用，使心肌耗氧量增加，血压进一步升高。加之交感神经兴奋性亢进可加重糖、脂代谢紊乱等，故使心脑血管意外发生的风险增加第八页，共21页。β受体阻滞剂根据其发展历程分为三代:负性肌力作用较强第一代慢性心衰时有一定耐受性扩张血管，降低周围血管阻力非选择性竞争性阻断β1、β2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔、噻吗洛尔选择性的作用于β1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等选择性阻滞α1受体非选择性阻滞β1、β2受体常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔第二代第三代ⅠⅡⅢβ受体阻滞剂的分类及特征α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南.中华医学杂志.2013,93(48):3812-3816.第九页，共21页。阻断外周血管平滑肌α及β受体扩张血管降低周围血管阻力作用于近球旁细胞的β受体降低肾素分泌缓解RAAS活性亢进状态作用于中枢神经系统的β受体减弱兴奋性神经元活动降低交感神经冲动的传出心脏β受体阻滞降低心率和减弱心肌收缩力使心输出量减少心肌耗氧量降低延长房室传导时间α/β受体阻滞剂降压作用中枢神经系统抑制阻滞心脏β受体降低外周血管阻力抑制RAAS活性α/β受体阻滞剂的药理学α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南.中华医学杂志.2013,93(48):3812-3816.第十页，共21页。α1和β受体的双重阻滞作用及心、肾保护作用α／β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南,中华医学杂志2013,93(48):3812-3816.1、一方面通过α1受体阻滞作用使外周血管扩张、血管阻力下降，降低血压，同时防止交感神经张力反射性增加，其扩血管效应具有剂量依赖性；2、一方面通过非选择性阻断β受体，可减慢心率、抑制心肌收缩力和减少心排血量等；3、其降压作用在低剂量时主要为β受体阻滞所致，高剂量时则主要为α1受体阻滞的作用。1、通过阻断β受体，发挥负性肌力的作用，降低心肌氧耗而保护心脏；2、还能降低血浆肾素、醛固酮活性，清除和抑制ROS的生成，减轻心、肾组织的纤维化、其抗氧化活性是维生素E的4~6倍，长期治疗对肾功能无不利影响；3、对于合并高血压、心力衰竭或存在猝死高危的CKD患者，可提供心、肾保护作用。心、肾保护作用双重阻滞作用第十一页，共21页。α／β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南,中华医学杂志2013,93(48):3812-3816.合理控制血压是慢性肾脏病治疗的最重要的策略之一，α/β受体阻滞剂具有其独特的药理特性及对CKD和心血管疾病(CVD)的双重保护作用，在临床上具有较广泛的适应证。α/β受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应证拮抗血流动力学状态抗心律失常改善心功能等合并交感神经兴奋型高血压清除氧自由基抑制氧自由基生成改善糖脂代谢紊乱减轻动脉粥样硬化病变合并糖或脂代谢紊乱的高血压有效地降低血压保护靶器官功能难治性高血压合并缺血性心脏病的高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤的高血压合并其他第十二页，共21页。03阿罗洛尔在CKD高血压治疗中的独特优势从指南到实践——论α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病（CKD）高血压治疗中的特点第十三页，共21页。作为第三代非选择性β受体阻滞剂，同时兼有选择性阻断α1受体作用，达到保护心、脑、肾等靶器官目的。αβ受体阻滞剂对CKD合并高血压患者具有独特的应用价值α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南.中华医学杂志.2013,93(48):3812-3816.其独特的双受体阻滞作用，对CKD合并高血压患者具有独特的应用价值寻找新的治疗途径第十四页，共21页。盐酸阿罗洛尔在CKD高血压治疗中的独特优势林珊等中华肾脏病杂志.2009.25(2):145-146.阿罗洛尔联合非洛地平治疗慢性肾功能不全合并高血压的疗效和安全性一项多中心随机对照临床研究，纳入合并高血压的慢性肾功能不全的患者；用阿罗洛尔与血管紧张素II受体拮抗剂类药物分别单独及联合非洛地平进行治疗，以评价慢性肾功能不全合并高血压患者的降压疗效和安全性。入选患者随机进入阿罗洛尔组(G1组)(起始剂量10mg/bid)和氯沙坦组(G2组)(起始剂量50mg/qd)；两周后，如降压疗效不充分则加用非洛地平5mgqd，共观察12周；G1组共34例，其中与非洛地平联合用药亚组(gl亚组)25例，应用阿罗洛尔为(g2亚组)9例；G2组29例，其中与非洛地平联合用药组(g3亚组)14例，单独应用氯沙坦(g4亚组)为15例。研究结果：本研究发现阿罗洛尔与非洛地平联合用药组在4组中降低收缩压的效果最优，且对患者肾功能无不良影响。第十五页，共21页。盐酸阿罗洛尔在CKD高血压治疗中的独特优势阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的疗效和安全性一项多中心、前瞻性观察αβ受体阻断剂盐酸阿罗洛尔对慢性肾功能不全合并肾性高血压患者的降压疗效和安全性。在上海市七家综合性医院肾脏科门诊的慢性肾功能不全(血清肌酐值Scr>1.5～5mg/dL)合并高血压病人90例，给予盐酸阿罗洛尔治疗12周，分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应。入选患者随机进入阿罗洛尔组(G1组)(起始剂量10mg/bid)和氯沙坦组(G2组)(起始剂量50mg/qd)；两周后，如降压疗效不充分则加用非洛地平5mgqd，共观察12周；G1组共34例，其中与非洛地平联合用药亚组(gl亚组)25例，应用阿罗洛尔为(g2亚组)9例；G2组29例，其中与非洛地平联合用药组(g3亚组)14例，单独应用氯沙坦(g4亚组)为15例。1、90例中有85例完成12周的临床试验；2、与试验前比较，用药第4周起，患者的收缩压和舒张压均有显著性下降(P<0.01)，降压总有效率达81.18％；3、服药4周后患者心率显著减慢，但平均心率>60次／min；4、个别病例出现可逆性心悸、胸闷，但其肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG（心电图）等均未见显著性变化。倪兆慧.上海第二医科大学学报2004年24卷12期1038-1041页研究结果研究结论12周的多中心临床研究表明：盐酸阿罗洛尔是治疗慢性肾功能不全合并高血压的有效药物之一，且安全性良好。研究介绍第十六页，共21页。溶解性脂溶性高

蛋白结合率高达80%~90％，血液透析不能清除代谢途径肝代谢为主主要经肝代谢，在血液透析患者中应用不需调整剂量副反应避免

对于无残余肾功能的血液透析患者，不会诱发或加重高钾血症盐酸阿罗洛尔在血压透析患者中应用的独特优势阿罗洛尔在血液透析患者中独特优势α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南.中华医学杂