内酰胺类药物常规治疗达不到标准应对策略

内酰胺类药物常规治疗达不到标准应对策略第1页，共49页，2023年，2月20日，星期三β内酰胺类抗生素是一类结构中含有β-内酰胺环的抗生素第2页，共49页，2023年，2月20日，星期三第3页，共49页，2023年，2月20日，星期三第4页，共49页，2023年，2月20日，星期三第5页，共49页，2023年，2月20日，星期三奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林第6页，共49页，2023年，2月20日，星期三（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类：1.窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素类：美西林、匹美西林（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性、肾毒性分1.第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄2.第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛3.第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟4.第四代头孢菌素：头孢匹罗第7页，共49页，2023年，2月20日，星期三抗生素药物PK/PD的几个基本概念第8页，共49页，2023年，2月20日，星期三PK/PD基本概念

PK/PD：是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药物的专用术语

PK：机体对药物产生的处置作用

包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程PD：药物对机体产生的生物效应

包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应

第9页，共49页，2023年，2月20日，星期三时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类Cmax/MICAUC/MIC与有效性相关药效学参数%T>MICAUC/MIC氨基糖苷类氟喹诺酮类药阿奇霉素酮内脂类

药物碳青霉烯类糖肽类头孢菌素类青霉素类依赖于浓度杀菌特性依赖于时间作用量达到最大治疗目标获得最适宜的作用时间第10页，共49页，2023年，2月20日，星期三AUIC

时间PAEMIC浓度(mg/L)PK/PD相关参数CmaxAUCT>MIC第11页，共49页，2023年，2月20日，星期三PK/PD基本概念：PD的参数最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)：

指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度防耐药突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）：

防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）：

是MPC与MIC之间的浓度范围第12页，共49页，2023年，2月20日，星期三药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系时间（h)血峰浓度Peak最低抑菌浓度(MIC90值)有效浓度维持时间AUC平均血药浓度(mg/L)中毒浓度治疗范围（治疗窗）达峰时间tmax作用强度第13页，共49页，2023年，2月20日，星期三Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC选择窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria第14页，共49页，2023年，2月20日，星期三抗生素的PD指标及达标标准CritCareMed2009;37(3):840-51T>40-70%4-5xMICCmax:MIC=10Van：400喹诺酮：G-：125G+：30第15页，共49页，2023年，2月20日，星期三什么情况可能出现治疗浓度不达标？第16页，共49页，2023年，2月20日，星期三服用药物药物在血液循环系统中的浓度药物在组织中分布药物在作用部位的浓度药理学作用临床反应/疗效毒性疗效（PK）（PD）吸收分布清除药物代谢或排泄第17页，共49页，2023年，2月20日，星期三对抗生素疗效影响较大的PK参数表观分布容积（Vd）：药物均匀分布于各组织与体液

浓度与血液中相同的条件下，药物分布所需用的容积意义:决定初始剂量或负荷剂量清除率（Cl）：单位时间内血液中的药物被完全清除的量清除率越快，给药应越频繁意义：决定稳态下的给药频率蛋白结合率：

与血浆蛋白（如白蛋白，α1-酸性糖蛋白)结合的药物的百分比意义：只有非结合（游离）型药物才具有药物活性第18页，共49页，2023年，2月20日，星期三危重病人药代动力学的变化肝功能障碍:

缺氧或脓毒症致CYP↓,血流↓和血浆蛋白结合力↓呼吸功能衰竭:

呼吸性酸/碱中毒,低氧血症,机械通气肌肉异常:肌肉质量↓，横纹肌溶解引起肾衰竭广泛性创伤：AAG（α1-酸性糖蛋白）和细胞因子影响蛋白结合力和代谢内皮功能障碍:

总液体量↑，蛋白水平变化内分泌功能障碍:应激反应,肾上腺、甲状腺、胰腺功能障碍心功能衰竭:肠道吸收↓，肝肾灌注↓,液体潴留和代谢性酸中毒肾衰竭:药物排泄过程改变,液体潴留,酸碱失衡,肾脏替代治疗中枢神经系统功能障碍:通气改变,合用抗癫痫药物,植物神经功能紊乱胃肠功能障碍:

肠内给药途径的丧失,肠液PH值变化,饮食失常第19页，共49页，2023年，2月20日，星期三脓毒症改变PK/PD体外循环急性肾衰竭者，药物清除率改变，分布容积增加?血浆药物浓度毛细血管渗漏和/或蛋白结合力改变脓毒症心输出量增加清除率增加表观分布容积增加低血浆药物浓度器官功能正常表观分布容积不变正常的血浆浓度终末期器官功能障碍（如肾脏、肝脏）清除率降低高血浆药物浓度第20页，共49页，2023年，2月20日，星期三发生β内酰胺类抗生素PK/PD不达标的临床情况重症/重症感染（病理生理）体内液体容量及分布改变耐药菌感染（高MIC）肝肾功能不全（代谢，清除）第21页，共49页，2023年，2月20日，星期三β内酰胺类抗生素PK/PD特点第22页，共49页，2023年，2月20日，星期三β内酰胺类抗生素PK/PD特点PK：

时间依赖性，短PAE水溶性蛋白结合率不高主要经肾排出分布容积清除率蛋白结合率PD：T＞MIC第23页，共49页，2023年，2月20日，星期三β-内酰胺类抗生素T＞MIC的时间

（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240头孢克洛500mgtid1.0052160640头孢克肟400mgtid0.205480320头孢丙烯500mgtid0.2582245826头孢呋辛500mgtid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.5100180第24页，共49页，2023年，2月20日，星期三

药物的因素：Vd，清除率治疗的因素：CRRT病人的因素:肾脏功能细菌的因素：时间依赖性，T＞MIC

重症/重症感染者对β内酰胺类抗生素PK的影响第25页，共49页，2023年，2月20日，星期三β内酰胺类抗生素常规治疗不达标

——策略1：改善患者体液与容量状态第26页，共49页，2023年，2月20日，星期三第27页，共49页，2023年，2月20日，星期三Atotalof57studiesaddressingsixdifferentb-lactamantibioticswereselected(meropenem,imipenem,piperacillin,cefpirome,cefepimeandceftazidime)Heterogeneityofvolumeofdistributioninlitresofb-lactamantibioticsinICUpatientsAlargeVd:decreasedCmax,alongerT1/2,higherT>MIC,AUCsame.AnincreaseCl:decreasesinAUC,T1/2andT>MIC第28页，共49页，2023年，2月20日，星期三药物血浆蛋白质结合药物游离药物代谢物肾脏排泄作用部位游离药物受体结合药理学效应组织贮存游离药物组织结合肝脏代谢物吸收重吸收药物的体内过程毛细血管渗漏低蛋白血症药物清除？第29页，共49页，2023年，2月20日，星期三抗生素：PKandPDVd：

蛋白结合率：

Albumin≥26g/L清除率：组织灌注，脏器功能T＞MICCmax＞MICAUC/MIC第30页，共49页，2023年，2月20日，星期三β内酰胺类抗生素常规治疗不达标

——策略2：优化抗生素的使用第31页，共49页，2023年，2月20日，星期三32策略1：分次给药MICMICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊药事2009.5vol.45No8森田邦彦以PK/PD理论为指导的美罗培南的给药方案，以获得较大TimeaboveMIC比值为目标第32页，共49页，2023年，2月20日，星期三美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小时点滴％T>MIC增加30％策略2：延长点滴时间浓度Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

时间(h)第33页，共49页，2023年，2月20日，星期三第34页，共49页，2023年，2月20日，星期三第35页，共49页，2023年，2月20日，星期三治疗铜绿假单胞菌时，采用对哌拉西林/他唑巴坦延长输注时间的策略14天病死率比较P=0.04病死率(%)

(n=61) (n=54) (n=41) (n=38)P=NS12.26.631.63.705101520253035APACHE-II<17APACHE-II>17延长间断LodiseTP,etal.CID2007;44(Feb1):357–363延长输注(4小时)vs.间断输注策略2：延长点滴时间第36页，共49页，2023年，2月20日，星期三策略4：两步点滴法两步点滴法：每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2-4小时内以输液泵匀速泵入JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8抗生素第1步一部分按常速给药(0.5h)减缓点滴的速度第2步剩下的部分缓慢给药第37页，共49页，2023年，2月20日，星期三第38页，共49页，2023年，2月20日，星期三第39页，共49页，2023年，2月20日，星期三连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注浓度MIC连续输注单次剂量策略4：连续输注第40页，共49页，2023年，2月20日，星期三第41页，共49页，2023年，2月20日，星期三第42页，共49页，2023年，2月20日，星期三β内酰胺类抗生素常规治疗不达标

——策略3：通过计算补充额外丢失(CRRT/ECMO)第43页，共49页，2023年，2月20日，星期三抗生素的药物清除肾脏：肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收

肾外：肝脏代谢、胆道清除

体外：CRRT、ECMO

FrEc=CIEc／(CIR+ClNR+CIEc）总体清除率FrEc>25-30%

时,使用该药物时必须调整剂量第44页，共49页，2023年，2月20日，星期三EquationsforcalculatingCRRTclearance第45页，共49页，2023年，2月20日，星期三CRRT时药物剂量的计算（一）