第八章细胞通讯与信号转导研详解

第八章细胞通讯与信号转导研详解演示文稿1现在是1页\一共有125页\编辑于星期五优选第八章细胞通讯与信号转导研2现在是2页\一共有125页\编辑于星期五

第一节细胞通讯的分子基础一、细胞通讯的基本方式

1.细胞间隙连接通讯3现在是3页\一共有125页\编辑于星期五⒉细胞表面分子接触通讯4现在是4页\一共有125页\编辑于星期五⒊化学信号通讯特定的细胞释放信息物质(化学信号分子)信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应5现在是5页\一共有125页\编辑于星期五二、信息物质是指携带生物信息，调节细胞生命活动的化学物质(一)细胞间信息物质

由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质6现在是6页\一共有125页\编辑于星期五①类固醇衍生物：肾上腺皮质激素、性激素、维生素D等②氨基酸衍生物：甲状腺激素，儿茶酚胺类激素③多肽及蛋白质：生长因子、细胞因子、胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素④脂类衍生物：前列腺素⑤气体分子：NO、CO、H2S分类:1.按其化学本质的不同分为五类：7现在是7页\一共有125页\编辑于星期五2.根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，分为：神经递质内分泌激素局部化学介质气体信号细胞黏附分子8现在是8页\一共有125页\编辑于星期五①神经递质：由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。

9现在是9页\一共有125页\编辑于星期五激素(hormone)是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。②内分泌激素：10现在是10页\一共有125页\编辑于星期五①内分泌：激素分泌后作用较远的靶细胞，其传递介质为血液。②旁分泌：激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。③自分泌：激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。激素的作用方式：11现在是11页\一共有125页\编辑于星期五12现在是12页\一共有125页\编辑于星期五13现在是13页\一共有125页\编辑于星期五14现在是14页\一共有125页\编辑于星期五局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。如:组胺、花生四烯酸、生长因子③局部化学介质：15现在是15页\一共有125页\编辑于星期五④气体信号：

NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO血红素单加氧酶氧化血红素产生CO胱硫醚-γ-裂合酶催化半胱氨酸分解产生

H2S16现在是16页\一共有125页\编辑于星期五⑤细胞黏附分子

整合素家族免疫球蛋白超家族选择素家族钙黏着素家族黏蛋白样家族17现在是17页\一共有125页\编辑于星期五(二)细胞内信息物质

在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。包括:第二信使、信号转导蛋白、酶

18现在是18页\一共有125页\编辑于星期五1．第二信使：在细胞内传递信息的小分子化学物质第二信使主要包括：环核苷酸类：cAMP和cGMP脂类衍生物：甘油二酯（DAG）、神经酰胺(Cer)、花生四烯酸（AA）③无机物：Ca2+、NO④糖类衍生物：

1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）

19现在是19页\一共有125页\编辑于星期五20现在是20页\一共有125页\编辑于星期五特点：①不位于能量代谢途径的中心②在细胞中的浓度或分布可以迅速改变③常作为变构剂作用于靶分子，特别是作用于一些重要的蛋白激酶，如蛋白激酶A。21现在是21页\一共有125页\编辑于星期五细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质

(1)G蛋白能与GTP/GDP结合的蛋白质称为鸟甘酸结合蛋白.简称G蛋白

异源三聚体G蛋白:由α、β、γ三个亚基组成。

小分子单体G蛋白:分子量21kD，小G蛋白，Ras2．信号转导蛋白：22现在是22页\一共有125页\编辑于星期五（2）接头蛋白（衔接蛋白）：是在信号转导途径中起连接作用的蛋白质。它介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白的结合，但自身无酶活性。23现在是23页\一共有125页\编辑于星期五24现在是24页\一共有125页\编辑于星期五信号转导蛋白衔接的分子基础——结构域①SH2结构域：由约100个氨基酸组成，可识别并结合蛋白分子中磷酸化的酪氨酸及其相邻的SH2结合位点

如：Grb2通过SH2与RTK的磷酸化酪氨酸残基结合

25现在是25页\一共有125页\编辑于星期五②SH3结构域：由55～70个氨基酸残基组成，可以识别并结合另一种信号转导蛋白中的富含脯氨酸域。如：衔接蛋白Grb2通过SH3与衔接蛋白Sos结合26现在是26页\一共有125页\编辑于星期五27现在是27页\一共有125页\编辑于星期五③PH结构域：由100～120个氨基酸残基组成，可以与PIP2、蛋白激酶C或三聚体G蛋白的Gβγ等结合，常与SH2、SH3同时存在。28现在是28页\一共有125页\编辑于星期五④PTB结构域：由约160个氨基酸残基组成，介导信号转导蛋白与含磷酸化酪氨酸残基的基序结合。29现在是29页\一共有125页\编辑于星期五3.蛋白激酶与蛋白磷酸酶信号转导途径中最重要的调控方式是蛋白质的磷酸化与去磷酸化蛋白激酶:催化底物蛋白氨基酸残基的磷酸化由ATP提供磷酸基团。蛋白磷酸酶：催化磷酸蛋白去磷酸化两种激酶共同作用，使信号转导蛋白在两种构象之间转换，实现信号转导30现在是30页\一共有125页\编辑于星期五31现在是31页\一共有125页\编辑于星期五32现在是32页\一共有125页\编辑于星期五细胞间信息物质影响细胞功能的途径33现在是33页\一共有125页\编辑于星期五第二节受体概念：受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别并结合信号分子，进而引起靶细胞生物学效应的物质。化学本质：蛋白质，少数为糖脂。能与受体特异性结合的信号分子称为配体34现在是34页\一共有125页\编辑于星期五功能：

1.特异识别并结合细胞外信号分子（配体）2.将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，传递给其他分子引起细胞应答。35现在是35页\一共有125页\编辑于星期五一、受体的分类、结构与功能（一）膜受体位于细胞膜上，一般是糖蛋白、脂蛋白配体：多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子。当配体与受体结合后，引起膜受体结构改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。36现在是36页\一共有125页\编辑于星期五根据受体的分子结构可将膜受体分为：

即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。配体：神经递质1.环状受体：37现在是37页\一共有125页\编辑于星期五烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构38现在是38页\一共有125页\编辑于星期五39现在是39页\一共有125页\编辑于星期五结构：由一条多肽链组成，N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区，分为细胞外区、跨膜区、细胞内区。跨膜区由7个螺旋结构组成，胞内第三环与G蛋白偶联。配体：激素2.G蛋白偶联受体（蛇型受体，GPCRs）：40现在是40页\一共有125页\编辑于星期五41现在是41页\一共有125页\编辑于星期五G蛋白偶联受体的分子结构42现在是42页\一共有125页\编辑于星期五G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)概念：结构：无活性：GDP-αβγ形式有活性：GTP-αG蛋白循环：种类：功能:作用于下游酶分子，影响其活性。43现在是43页\一共有125页\编辑于星期五G蛋白异三聚体的分子结构44现在是44页\一共有125页\编辑于星期五两种G蛋白的活性型和非活性型的互变45现在是45页\一共有125页\编辑于星期五信息传递过程中的Ｇ蛋白46现在是46页\一共有125页\编辑于星期五3.单个跨膜螺旋受体：结构：单体或寡聚体。胞外区与配体结合跨膜区-螺旋胞内区近膜区和酪氨酸蛋白激酶区47现在是47页\一共有125页\编辑于星期五含TPK结构域的受体48现在是48页\一共有125页\编辑于星期五配体：生长因子功能：与细胞生长及有丝分裂的调控有关49现在是49页\一共有125页\编辑于星期五非酪氨酸蛋白激酶受体型（非催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）与配体结合后，可与胞质中酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。

受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因子受体(EGF-R)。分类：50现在是50页\一共有125页\编辑于星期五4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体：胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域51现在是51页\一共有125页\编辑于星期五位于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。配体：类固醇激素维生素D3甲状腺激素功能：与DNA结合，调节基因转录（二）胞内受体52现在是52页\一共有125页\编辑于星期五雌激素受体的分子结构53现在是53页\一共有125页\编辑于星期五结构：为单体蛋白，含400-1000个氨基酸残基，分为四个功能区域：54现在是54页\一共有125页\编辑于星期五1.高度可变区：位于受体N-端，具有转录激活作用。2.DNA结合区：含66-68个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为DNA结合所必需。55现在是55页\一共有125页\编辑于星期五3.绞链区：为DNA结合区与配体结合区之间的一段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。4.配体结合区：位于C-端，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；使受体二聚化和激活转录。56现在是56页\一共有125页\编辑于星期五二、受体作用的特点

1．高度的亲和力：2．高度的特异性：3．可逆性：4．可饱和性：5.特定的作用方式：57现在是57页\一共有125页\编辑于星期五第三节信息的转导途径58现在是58页\一共有125页\编辑于星期五一、膜受体介导的信息转导（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导基本过程：配体与受体结合活化G蛋白活化或抑制效应分子改变第二信使的含量和分布激活蛋白激酶激活效应蛋白改变细胞代谢过程和调节基因表达59现在是59页\一共有125页\编辑于星期五①信号转导途径的组成：胞外信息分子：儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。

膜受体G蛋白腺苷酸环化酶(AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(PKA)1.cAMP-蛋白激酶A途径60现在是60页\一共有125页\编辑于星期五PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+61现在是61页\一共有125页\编辑于星期五cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)cAMP的产生与分解62现在是62页\一共有125页\编辑于星期五RRcAMP蛋白激酶A的激活机制ＣＣ63现在是63页\一共有125页\编辑于星期五cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导64现在是64页\一共有125页\编辑于星期五GsACATPcAMPCCRRCC底物蛋白磷酸化,调节物质代谢RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi转录活化域DNA结合域细胞膜核膜②

cAMP-蛋白激酶A的信息转导过程：65现在是65页\一共有125页\编辑于星期五ＣＣＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPi结构基因ＣＲＥDNA蛋白质PKA对基因表达的调节作用66现在是66页\一共有125页\编辑于星期五磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

Pi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PiPKA对代谢的调节作用肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA67现在是67页\一共有125页\编辑于星期五cAMP-蛋白激酶A信息转导途径及其调节作用68现在是68页\一共有125页\编辑于星期五

2.Ca2+依赖性信息转导途径①

信息转导途径的组成：胞外信息分子

激素：儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素、生长激素等。

生长因子：血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、集落刺激因子（CSF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。

神经递质：乙酰胆碱、5-羟色胺等。69现在是69页\一共有125页\编辑于星期五G蛋白（Gp）磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇

(IP3)IP3受体Ca2+钙调蛋白(CaM）CaM依赖性蛋白激酶(CaMPK)蛋白激酶C(PKC)70现在是70页\一共有125页\编辑于星期五PLC催化DAG和IP3的生成71现在是71页\一共有125页\编辑于星期五

DAG和IP3：DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。IP3：与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，促使细胞内Ca2+释放。72现在是72页\一共有125页\编辑于星期五73现在是73页\一共有125页\编辑于星期五钙调蛋白的分子结构74现在是74页\一共有125页\编辑于星期五

a、IP3/DAG-PKC途径配体+受体

GPPLC磷脂酰肌醇4,5-二磷酸

DAG+IP3

磷脂酰丝氨酸

Ca2+肌浆网内质网

PKC调节细胞生理活动调节基因表达②Ca2+依赖性信息转导过程：75现在是75页\一共有125页\编辑于星期五Ca2+与蛋白激酶C介导的信号转导76现在是76页\一共有125页\编辑于星期五

PKC对细胞代谢的调节参与代谢调节参与Ca2+稳态调节参与膜受体活性的调节77现在是77页\一共有125页\编辑于星期五

调节细胞内cAMP浓度

调节肌肉收缩与松弛

调节血管平滑肌松弛Ca2++CaMCa2+-CaM调节神经系统功能

调节细胞形态活动

钙调蛋白依赖性蛋白激酶

CREB磷酸化调节基因表达b.Ca2+-CaM途径78现在是78页\一共有125页\编辑于星期五

Ca2+依赖性信息转导过程：酶蛋白磷酸化→物质代谢改变离子通道蛋白磷酸化→膜通透性改变信息转导蛋白磷酸化→信息传递改变转录因子磷酸化→基因表达改变H+RGpPLC↑PIP2DAG↑IP3↑PKC↑内质网IP3受体胞液[Ca2+]↑CaM↑CaMPK↑靶酶/蛋白质磷酸化生理效应79现在是79页\一共有125页\编辑于星期五此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶A途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通过激活蛋白激酶G（PKG）而传递信息。心房肽（心房利钠因子）与膜受体结合NO可结合可溶性受体

（二）cGMP-蛋白激酶G途径80现在是80页\一共有125页\编辑于星期五cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5´-GMP81现在是81页\一共有125页\编辑于星期五使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。PKG的功能NOGCPKG蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜生理效应82现在是82页\一共有125页\编辑于星期五

NO-cGMP途径83现在是83页\一共有125页\编辑于星期五（三）受体-酪氨酸蛋白激酶途径

已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。⑴组成：催化性受体、Grb2、Sos、Ras蛋白、Raf、MAPK系统（MAPKKK、MAPKK、MAPK）1．受体TPK-Ras-MAPK途径：84现在是84页\一共有125页\编辑于星期五当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。催化性受体的自身磷酸化85现在是85页\一共有125页\编辑于星期五

Grb2SH2SH3

Sos：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。

86现在是86页\一共有125页\编辑于星期五Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的α亚基。87现在是87页\一共有125页\编辑于星期五MAPK系统：是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，包括：MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)MAP激酶激酶(MAPKK)MAP激酶(MAPK)88现在是88页\一共有125页\编辑于星期五表皮生长因子受体介导的Ras-MAPK信号转导途径89现在是89页\一共有125页\编辑于星期五90现在是90页\一共有125页\编辑于星期五91现在是91页\一共有125页\编辑于星期五

EGFR介导的信号转导过程92现在是92页\一共有125页\编辑于星期五细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPKPPP细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化（2）受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径93现在是93页\一共有125页\编辑于星期五

⑴信息转导途径的组成：胞外信息分子：生长因子（红细胞生成素）细胞因子（白介素、干扰素）非催化性受体蛋白酪氨酸激酶JAK(januskinases)信号转导子和转录激动子(STAT)2．JAK-STAT途径：94现在是94页\一共有125页\编辑于星期五

⑵信息转导过程：细胞因子或生长因子+R→受体二聚化→JAK→STAT→基因转录活性改变→细胞生理功能改变95现在是95页\一共有125页\编辑于星期五干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制96现在是96页\一共有125页\编辑于星期五干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制97现在是97页\一共有125页\编辑于星期五促红细胞生成素的信息转导过程98现在是98页\一共有125页\编辑于星期五该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。NFB通常与胞液中的抑制性蛋白（如IB）结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与NFB分离，从而使NFB活化；活化的NFB进入细胞核，调节特定基因的转录表达。

（四）核因子-B途径：99现在是99页\一共有125页\编辑于星期五NF-

κB的激活过程示意图100现在是100页\一共有125页\编辑于星期五NF-κB信号转导通路101现在是101页\一共有125页\编辑于星期五转化生长因子β（TGFβ）受体：属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种Smad存在，参与TGFβ家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。

（五）TGF-Smad信号转导途径102现在是102页\一共有125页\编辑于星期五TGF-β受体介导的信号转导通路103现在是103页\一共有125页\编辑于星期五二、胞内受体介导的信息转导

1．信息转导途径的组成：⑴第一信使：①类固醇激素：糖皮质激素、盐皮质激素雌激素、孕激素、雄激素②维生素：1,25-(OH)2D3、视黄酸③甲状腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）四碘甲腺原氨酸（T4）。104现在是104页\一共有125页\编辑于星期五⑵胞内受体：存在于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。在与相应的配体结合以后，受体被活化而发生核转位，作为转录因子调控特异基因的表达。105现在是105页\一共有125页\编辑于星期五2．胞内受体的信息转导过程：106现在是106页\一共有125页\编辑于星期五三、细胞信号转导的基本规律

⒈细胞信号的发生和终止

细胞信号有生有灭，而且常要求速生速灭。生而不灭或速生缓灭，可能造成信号积累，导致应答过度。因此，信号发生和细胞应答都非常重要，而应答终止同样重要107现在是107页\一共有125页\编辑于星期五⒉信号转导过程的级联放大效应108现在是108页\一共有125页\编辑于星期五⒊信号转导途径的通用性

尽管配体和受体的种类非常之多，但信号转导途径却相对不多，在信号转导途径中起主要作用的只是有限的一些高度保守的蛋白质。

不同的配体-受体复合物可能触发同一信号转导途径，这一现象称为信号转导途径的通用性信号转导途径的通用性反应出生物进化过程的保守性和经济性，使得细胞内有限的信号转导分子可以应答各种环境信号109现在是109页\一共有125页\编辑于星期五⒋信号转导途径的特异性信号转导途径的特异性有两方面的含义：一方面，细胞可以针对不同的环境信号产生不同的应答；另一方面，特定环境信号只在特定组织细胞触发信号转导，产生特异应答。特异性是信号转导系统最重要的特征。决定特异性的主要因素是环境信号的水平，受体的含量和分布，信号转导分子的种类、含量和分布等110现在是110页\一共有125页\编辑于星期五⒌信息传递途径的交互联系细胞内各种信号转导途径构成精密协调的细胞通讯网络。体现在：①一种信号转导分子同时在几条信号转导途径中起作用，使转导途径之间产生整合效应；②某些受体可以触发多条信号转导途径，产生不同的细胞应答；③一些不同化学信号触发的信号转导途径最终作用于同一个靶分子或靶基因111现在是111页\一共有125页\编辑于星期五第四节信息转导与疾病112现在是112页\一共有125页\编辑于星期五对发病机制的深入认识为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义113现在是113页\一共有125页\编辑于星期五信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。114现在是114页\一共有125页\编辑于星期五

与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族