药物化学拟胆碱药课件

授课章节：第三章、第四章、第五章授课学时：20学时(2012.9.17至2012.10.26）1999年至2003年沈阳药科大学药物化学专业学士2003年至2006年沈阳药科大学药物化学专业硕士2006年至今皖南医学院讲师2011年至今安徽师范大学有机化学专业博士生联系方式：E-mail:掌握:拟胆碱药物的类型;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉:毒蕈碱、尼古丁的结构及作用;毛果芸香碱的结构和用途。了解:胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。第三章外周神将系统药物第一节拟胆碱药物第三章外周神经系统药物

第一节拟胆碱药一、胆碱受体激动剂M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类M受体激动剂

氯贝胆碱

BethanecholChloride

（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

乙酰胆碱结构改造

ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用

乙酰胆碱Acetylcholine

—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂

卡巴胆碱Carbachol

青光眼；缩瞳

氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体

生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱Pilocarpine

叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。Pilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症

呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(了解)乙酰胆碱酯酶复活剂(了解)乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷

乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明（重点学习）NeostigmineBromide的结构特点NeostigmineBromide的代谢

主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性

NeostigmineBromide的发现非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林Tacrine

多奈哌齐Donepezil

卡巴拉汀

Rivastigmine

非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD