肝癌肝移植的问题与策略

肝癌肝移植的问题与策略

精选课件

1、肝癌的病因与流行病学

2、肝癌的诊治方法

3、肝癌肝移植的疗效评价

4、肝癌肝移植的围手术期处理

5、肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治策略

精选课件肝癌的病因1、HBV2、HCV3、黄曲酶毒素（AFB1）4、酒精5、微囊藻毒素（Microcystin,MC)6、血色素沉积症7、糖尿病（？）精选课件精选课件（*p＜0.001p＜0.05△根据相乘模式算出）我国南方和北方肝癌危险因素精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件肝癌的发展趋势⑴

全球发病增加：100万人美国↑⑵地区差异明显：国内、国外⑶中国的疫情：40﹪、城市人口第二位精选课件精选课件肝癌发病的特征与规律A、肝炎

→肝硬化→肝癌

（10－15％合并HCC）

（80－85％合并LC）B、永久性病毒携带状况＋组织学活动性病变

（先决条件）C、多阶段发癌：结节→不典型增生→早癌→进展癌D、多中心发癌精选课件精选课件肝癌的诊断与治疗

◆肝癌的临床与病理描述◆肝癌的诊断方法◆肝癌的治疗方法精选课件肝癌的描述㈦根治程度㈥病期㈤手术及标本㈣肉眼分型㈢临床描述㈡影像学㈠解剖学精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件肝癌影像学描述1、占位部位（Image—L0)P.A.M.L.C2、肿瘤数目

（Image—Number)St.Mt.Dt3、大小

（Image—Size)最大径4、边缘

（Image—Boarder)a.不清b.清楚5、肿瘤内部

（Image—Inside)6、血管受侵

（Image—V)、胆管受侵（Image—B)7、肝外脏器转移

（Image—M)（＋）or（－）

FC（＋）FC（－）实质性（Solid)囊性（Cystic)

NC(－）NC（＋）精选课件肝癌病例的临床描述㈠

1、Child-Pugh分类(肝功能）

2、内镜：EV（－）orEV（＋）（门脉高压）3、肝活检：f0f1f2f3f4

(肝硬化程度）

（仅描述了病人一般情况）

精选课件精选课件肝癌病例的临床描述㈡

Okuda分期

Clip分期（肿瘤和肝功状况联合描述）精选课件精选课件肝癌大体分型描述

Eggel分型

Kanai分型结节型巨块型弥漫型

小结节边界不明型（早期肝细胞癌）

浸润型

单纯结节周围增生型

单纯结节型

多结节融合型精选课件小结节境界不明型一定为早期肝癌；意外癌常属小结节境界不明型。精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件手术与切除标本描述1、部位2、大小、数目、范围3、肉眼与组织学

a.生长方式（Eg/Ig)g.血管侵袭（Vp/Vv/Va)

b.被膜形式（Fc)

h.胆管受侵（B）

c.被膜受侵（Fc-Inf)i.肝内转移（IM）

d.间隔形成（Sf)j.腹膜转移e.浆膜浸润（S0－S3）k.断端受侵f.淋巴结转移（N）l.非癌部表现(NL/CH/LF/LC)

精选课件肝癌的分类

﹡肝细胞癌

（HepatocellularCarcinoma)

﹡肝内胆管癌

﹡胆管囊泡腺癌

﹡混合型肝癌

﹡肝胚细胞瘤

﹡未分化癌

﹡其它精选课件肝癌的组织学分型

1、分化程度：高、中、低、未分化

2、组织构造：索状、假腺管、实质型、硬化型

3、细胞学性状：多形性、透明细胞、嗜酸细胞、纺锤形、糖原胆汁、胞内包含小体

精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件鉴别肝癌肝内转移与肝癌多中心发生

﹡肝癌肝内转移（IntraHepaticmatastasis)1.门脉癌栓2.最大肿瘤的附近多，远离少3.最大肿瘤旁单发病灶﹡多中心发生（multicentricoccurrence)1.

不符合上述特征；2.早期肝癌，中分化或低分化，边缘有高分化组织；3.各病灶DNA组成类型不一致；a.体积相比很小b.组织类型相同c.分化程度低精选课件肝癌的分期

各国目前采用的肝癌分期主要为改良的TNM分期，其中日本的改良方案最便于掌握。精选课件精选课件肝癌的TNM分期精选课件精选课件匹兹堡改良TNM分期精选课件根治度描述

根治度(注：大脉管有瘤栓，即使完全切除仍视为C)A级.无癌残留B级.无癌残留，但不满足A1、A2C级.明确残留A1：Ⅰ期（T1）A2：Ⅱ期（T2）精选课件肝癌的诊断方法选择CT：螺旋CT为首选;MRI:与脂肪组织鉴别时；碘油CT：鉴别小病灶；血管造影：与血管瘤鉴别；B-us：初筛手段。肝活检：鉴别困难时，但有危险性。精选课件AFP的意义表达率早期<40%,中晚期50-70%；AFP血清中水平与肿瘤倍增时间密切相关；肝癌AFP阳性表达时，其可用于诊断、监测复发、观察疗效等；肝癌AFP阴性表达时，联合其他肿瘤标志物进行诊断；外周血AFPmRNA的检出与肝癌的转移复发的关系尚不明确，多数文献报告具有相关性。精选课件关于PET检查原理：恶性肿瘤生长的无氧代谢特点需求葡萄糖、氨基酸等物质高于正常组织。PET（正电子发射核素扫描）用正电子核素标记葡萄糖、氨基酸等物质注入人体，其在肿瘤区明显聚集成像。目前最常用的显影剂为18F－FDG（18氟-脱氧葡萄糖）。精选课件18FDG肿瘤细胞显影机制图精选课件PET在肝癌中的应用价值

18F-FDGPET在原发性肝癌中价值有限，其主要原因是18F-FDGPET对原发性肝细胞癌灵敏度仅为70%，约30%高分化肝癌存在一定的G-6-P酶，使6-P-FDG水解，不能在细胞中聚集，造成假阴性。精选课件精选课件肝癌治疗方法的选择（日本）精选课件精选课件精选课件精选课件奥曲肽对肿瘤细胞的作用奥曲肽是一生长抑素八肽类似物。对类癌等APU系肿瘤作用明显。对胃癌、结肠癌、肝癌等消化系统肿瘤有抑制作用。机制:1.通过生长抑素受体（Somatostatinreceptors，SSTR），诱导凋亡；2.抑制胃肠激素的分泌3.抑制肿瘤血管生4.抑制促细胞生长因子。类型：短效——善宁、思他宁等，长效——善龙。精选课件生长抑素受体分布图（肝癌细胞存在SSTR-2、SSTR-3表达）生长抑素SSTR-1SSTR-2SSTR-3大脑皮质胃肠道大脑皮质脑垂体肾上腺大脑小脑脑垂体SSTR-4SSTR-5大脑心脏胰岛大脑下丘脑脑垂体精选课件

1992年到1998年对58例晚期肝癌患者进行统计分析，对照组30人，治疗组28人。KouroumalisE,SkordilisP,ThermosK,VasilakiA,MoschandreaJ,ManousosON.Treatmentofhepatocellularcarcinomawithoctreotide:arandomisedcontrolledstudy.Gut.1998Mar;42(3):442-7.

精选课件原发性肝癌的诊断标准

（1999年第七界全国肝癌学术会议）

1.病理诊断：肝内或肝外病理学检查证实2.临床诊断：

①AFP＞400ng/L，排除特征性占位

②AFP≤400ng/L，

③临床表现＋肯定的肝外转移灶，排除转移癌

2种影像学2种标志物+1种影像学精选课件

AFP阳性肝癌的鉴别诊断

Ⅰ.妊娠

Ⅱ.肝炎

Ⅲ.生殖腺胚胎肿瘤Ⅳ.消化道癌精选课件

AFP阴性肝癌的鉴别诊断①

转移性肝癌②肝血管瘤③肝腺瘤④局灶性结节性增生⑤炎性假瘤⑥肝肉瘤⑦

肝脂肪瘤⑧肝内液性占位病变精选课件肝癌肝移植的疗效评价肝切除与肝移植之比较适应症的变迁

晚期早期中晚期（90年代前）（90年代）（新世纪）精选课件肝癌肝移植的目的与目标目的目标1.肿瘤长期无复发，无转移2.移植肝功能长期良好1.根治肝癌肿瘤（特殊性）2.彻底解决肝功能障碍（普遍性）复发再发精选课件肿瘤治疗原则与治疗方法的关系精选课件肝癌肝移植的治疗优势

（与肝切除比较）最大限度减少体内瘤负荷，(根治性)；杜绝残余肝肿瘤复发与再发，(根治性)；杜绝肝切除后肝衰的危险，(安全性)；解决肝硬化并发症，(安全性功能性)；改善病人的肝功能状况，(功能性)；精选课件肝癌肝移植的弊端

（与肝切除比较）免疫抑制剂的长期应用，增加了机会性感染、促进肿瘤复发；加重了供体短缺，减少了良性病例的获治机会；晚期肝癌疗效不佳。精选课件精选课件精选课件Hepatocellularcancer:Rwsectionortransplantation

P.McMaster,Birmingham,JHepBilPancrSurg(1998)5:18-231.无肝硬化的肝癌病人治疗方法：肝切除45%（5年生存率）2.合并肝硬化—肝功能失代偿（肿瘤<5cm）Child’A：肝切除39%（3年生存率）Child’B/C：肝移植66%（4年生存率）3.“大肝癌”（肿瘤>5cm）肝切除/肝移植<20%（3年生存率）精选课件肝癌肝移植适应症变迁Pittsburgh标准（改良TNM分期）；MILAN标准；UCSF标准；日本京都标准。精选课件Pittsburgh标准（改良TNM分期）注：分期判定需要术后病例组织检查精选课件精选课件

MILAN标准（1996）进行随访研究，其中36例为合并肝硬化的病例，平均随访26个月（9-54个月），移植后未用任何抗癌药。并总结制定以下标准：单一肿瘤≦5cm；少于3个肿瘤，最大肿瘤≦3cm。注：未涉及任何术后病理检查因素。精选课件CorrelationofPost-TransplantationPathologicalConfirmationofEarly-StageHepatocellularCarcinomawithOverallSurvival(PanelA)andRecurrence-freeSurvival(PanelB)among48PatientswithCirrhosis.

精选课件UCSF标准（2001）milan标准对肿瘤大小及数量的要求严格，有文章认为这样的要求反而不利于生存率提高。UCSF放宽了适应症的标准。标准如下：单一肿瘤≦6.5cm；少于3个肿瘤，最大肿瘤≦4.5cm，总直径≦8cm。精选课件Fernandez对53例（1998年-2001年）肝癌肝移植病例进行随访。其中62%患者符合milan标准，68%患者符合UCSF标准。结果如下：精选课件日本京都大学标准病人不适于肝切除术：——肿瘤发展，肝内扩散，——反复复发，——肝功能储备差；排出肝外转移或大血管侵犯；不限定肿瘤数量及大小。精选课件精选课件肝癌肝移植围手术期处理精选课件肝移植术前肝癌相关检查外周血AFP及AFP-mRNA；胸部CT（优于胸片检查）；腹部CT（全腹CT）；头颅CT;ECT（可疑者行MR检查乃至骨活检）;PET（假阴性率高）。精选课件术前辅助治疗肝功能良好者：卡培他宾500mgTid至术前；癌灶<5cm：TACE（移植至少在TACE后2周）；PEI一般不在术前进行（1-3%针道转移）。精选课件精选课件术中处理无瘤术：防止医源性播散；术中化疗：无肝期阿霉素单剂中等剂量；联合切除：膈肌、胃、网膜等；放核素导向治疗：无肝期？精选课件术中无瘤术术中减少触摸、搬动；减少肿瘤区血管灌注：A：及早阻断病变侧门脉血流；B：术中临时门腔分流（无大血管侵袭！）；C：腔静脉疑有癌拴者行转流手术或及早阻断肝下下腔静脉。常规选择经典术式；术中反复应用大量温热蒸馏水冲洗腹腔;禁用血液回收机。精选课件术后处理免疫抑制剂的合理使用口服化疗：门脉受侵者优选；化疗静脉化疗：ADM+CDDP+5-FU+INF；区域化疗：不用于预防治疗。激素治疗：奥曲肽（善龙）、tamoxifen？；抗肿瘤血管形成抑制剂：thalidomide（反应停）、干扰素。精选课件免疫抑制剂的抑癌和促癌作用新近发现，并非所用免疫抑制剂都会促进肿瘤的发展，甚至一些药物(anti-cancereffectsofimmunosuppessiveagents)对肿瘤生长可以起到抑制作用。合理地选用免疫抑制剂在预防免疫排斥同时，降低肿瘤复发。

精选课件CsA和FK-506CsA作为器官移植常用的免疫抑制剂，其免疫抑制作用主要是通过抑制IL-2和促进TGF-β的表达来抑制T细胞的分裂。CsA对肿瘤的作用主要是促进残存肿瘤的生长。FK-506对肿瘤细胞的作用与CsA相似，近期的研究发现FK-506对人体肝癌细胞生长的促进作用强于CsA。精选课件CsAIL-6TGF-bMDRVEGFEB病毒感染B细胞肿瘤侵袭力肿瘤血管发生肿瘤生长淋巴细胞？CsA对肿瘤细胞作用机制免疫抑制精选课件雷帕霉素雷帕霉素其免疫抑制作用主要是通过抑制IL-2来抑制淋巴细胞的增殖。实验证明，高浓度（100-400mg/kg/day）的雷帕霉素，也可以抑制肿瘤细胞的增殖。Campistol对160例肾移植患者进行随访统计发现，以雷帕霉素为主的治疗组无一例发生肿瘤，而联用FK-506组有12例出现肿瘤。精选课件雷帕霉素细胞分裂mTOR上皮细胞淋巴细胞p27细胞周期蛋白肿瘤细胞肿瘤血管生成？雷帕霉素对肿瘤细胞作用机制精选课件FTY720FTY720是新开发的一种免疫抑制剂，它选择性减少外周循环淋巴细胞数，主要机制是诱导外周血淋巴细胞凋亡。FTY720在高剂量下也可诱导肿瘤细胞的凋亡。5mg/kg/day的FTY720可显著抑制小鼠胸腺癌的生长，而2mg/kg/day的FTY720可抑制肿瘤转移。FTY720具有抗肿瘤前景。精选课件糖皮质激素研究表明，GC对不同细胞的增殖和凋亡都有影响，且各不相同。其主要原因是糖皮质激素可通过其受体影响多个细胞因子的转录，因此，它对细胞的作用也是一个多因素综合作用的结果。糖皮质激素对肝癌细胞的作用是在抑制肝癌细胞凋亡的同时，也抑制细胞的分裂。（双向作用）精选课件AZAAZA(硫唑嘌呤)其免疫抑制作用是通过破坏DNA及RNA实现的，故易引起细胞癌变。曾有报道，即使短期