肝素引起血小板减少病例讨论一例

UNSTEMI伴血小板减少病例1例患者：男75岁主诉：反复胸闷痛2月，再发加重1天。现病史：患者于2个月前开始出现胸闷痛，位于胸前区，范围为一个手掌大小，呈阵发性发作压榨性闷痛，与活动有关，休息后有所缓解。1月21日23时突发胸痛，部位及性质同前，伴大汗淋漓、恶心等不适，就诊于xx医院，考虑为“急性心肌梗死”，予以“氯吡格雷、阿司匹林负荷”等抗血小板、调脂、护胃、扩冠等对症处理后，患者胸痛症状未见明显缓解，为求进一步诊治转入我院。病史介绍既往史、个人史:

高血压病史10余年，血压值不详，一直未规律服药控制，否认其它病史，有吸烟史20余年，2包/天。查体：

T36.5℃P95次/分R20次/分BP146/71mmHg。胸廓

形态呈桶状胸，双肺呼吸音低，双下肺可闻及大量的干湿性啰

音。入院诊断:

1冠心病1.1急性非ST段抬高型心肌梗死1.2KillipIV级2高血压

病史介绍

ECG:V4～V6导联的ST段压低约0.1～0.3mv。

血常规：白细胞15.61×109/L，血红蛋白146g/L，血小板146×109/L，中性粒细胞13.66×109/L。

肝功、电解质、甲功、血脂正常。

肾功：尿素氮10.0mmol/L，肌酐106umol/L，尿酸506umol/L。

凝血：凝血酶原时间PT16.2s、活化部分凝血活酶时间APTT>180s、凝血酶时间TT>240s、纤维蛋白原FIB4.1s。

其他：糖化血红蛋白5.5%，心梗三项（+），空腹血糖6.7mmol/L。辅助检查

1、根据GRACE评分（约150分），属于高危患者，有急诊行冠脉介入诊疗术的指征，故行急诊PCI术。

2、患者病情危重，术前即已放置IABP泵辅助循环，呼吸机辅助呼吸。手术顺利，在前降支及回旋支各植入药物支架1枚，术后血流恢复尚可，给予抗血小板、抗凝、调脂、护胃、扩冠、抗炎、营养心肌、改善循环、镇痛等治疗，好转后出院。治疗过程1、抗血小板：阿司匹林肠溶片0.1g

qn、硫酸氢氯吡格雷75mgqd（1-22~1-31）2、抗凝：低分子肝素5500u（1-22~1-25）、停用后改用注射用比伐卢定0.25g（1-25）3、调脂：阿托伐他汀钙片20mg4、护胃：铝镁加混悬液1.5g、注射用泮托拉唑钠40mg5、扩冠：注射用硝普钠25mg6、抗炎：头孢哌酮钠舒巴坦钠3g（1-22~1-31）7、营养心肌：注射用磷酸肌酸钠1g8、改善循环：参麦注射液9、镇痛：盐酸吗啡注射液0.003g10、强心：去乙酰毛花苷注射液0.3mg使用药物血小板计数变化 讨论问题：血小板减少的原因？血小板减少症对ACS的危害血小板减少症的定义

以血小板<150Х109/L为标准,或以<100Х109/L为标准

目前比较一致的标准：血小板<100Х109/L血小板计数下降>50%本患者入院时血小板计数为146Х109/L，PCI术3d后只有58Х109/L，且快速下降>50%，具备血小板减少症的表现。ACS主要发病机理动脉粥样硬化斑块--不稳定或破裂血栓形成是ACS的中心环节炎症细胞少量平滑肌细胞激活的巨噬细胞血栓ACS患者行PCI，ACS病变本身需要抗栓治疗斑块破裂血小板聚集血小板激活血管部分阻塞，UAP微栓塞，NSTEMI血栓完全阻塞，STEMI凝血酶产生组织因子黏附分子血小板激活血管内膜的损伤PCI本身又可以诱发血栓形成PCIPCI围术期应用抗凝、抗血小板的根据急性冠脉综合征（ACS）患者冠脉病变局部和全身的高凝、血小板活化、纤溶活性下降状态扩张处局部斑块破裂，内皮完整性破坏、胶原暴露，激活凝血瀑布，易导致血栓形成金属支架诱发局部血栓形成,药物洗脱支架晚期血栓的问题促使双重抗血小板治疗时间延长因此：强化抗栓治疗：成功PCI的重要保障出血抗栓但是：抗栓强度增加，时间延长出血风险增加EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006ACS患者的抗栓治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加16%-20%12%-15%8%-12%6%-10%4%-8%Death/MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90出血是ACS抗栓治疗关注的焦点问题

----出血引发的危险CT扫描显示大脑内出血紫斑，瘀点和血肿DavidAFitzmaurice,etal.BMJ2002（325）：828-831低血压停用抗凝抗血小板药物输血缺血支架血栓炎症反应死亡严重出血出血增加不良事件的机理2007年ESC对ACS指南的新观点1.出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险2.NSTE-ACS的急性期，严重出血的发生率与死亡率同样高3.预防出血事件与预防缺血事件同等重要，并且可以显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险4.出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分关注血小板减少症对ACS的危害！

本患者血小板减少的原因？一、排除假性血小板减少PCI围手术期出现血小板减少首先要排除假性血小板减少，更确切地说是抗凝剂引起的假性血小板减少。血小板在体外接触抗凝剂，如EDTA将发生聚集或被粒细胞吸附（卫星现象），这种聚集物不能被全自动血液分析仪所识别，造成血小板计数下降和白细胞增多。换用枸橼酸抗凝后这种EDTA引起的血小板聚集将消失。诊断抗栓药物相关的真性血小板减少前应首先排除假性血小板减少，以免过早、错误地停用抗栓药物。二、PCI围手术期血小板减少的常见原因原发的血液系统疾病：如特发性血小板减少性紫癜可能引起血小板减少的药物：抗血小板药物：阿司匹林、ADP受体拮抗剂（氯吡格雷）、GPIIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班）抗凝药物：肝素、低分子肝素抗血小板：阿司匹林肠溶片0.1g

qn、硫酸氢氯吡格雷75mgqd（1-22~1-31）抗炎：头孢哌酮钠舒巴坦钠3gq8h（1-22~1-31）使用药物与血小板计数变化患者血小板在一周内的变化呈现明显的降升走势，根据用药的品种和时间情况可排除：a.原发或继发的血液系统疾病b.抗血小板药物引起的血小板减少1、血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜（ITP）亦称原发性或免疫性血小板减少性紫癜。特点是四肢肌肤散布斑点或波及全身，重症患者伴关节疼痛或腹痛，便血、吐血、崩溃等。细菌或病毒感染与ITP的发病有密切关系：①急性ITP患者，在发病前2周左右常有上呼吸道感染史；②慢性ITP患者，常因感染而致病情加重。治疗方案：肾上腺皮质激素、脾切除、免疫抑制剂、免疫球蛋白、达那唑、输注血小板、血浆置换、促血小板生成药。梁晓丽，宋建华，裴艺芳.头孢哌酮钠-舒巴坦钠致血小板减少.药物不良反应杂志，2007，（5）：69-70.武大林,凌汉新.舒普深引起急性血小板减少性紫癜1例.中华现代临床医学杂志,2003,1(11):825.2、阿司匹林相关性血小板减少阿司匹林作为PCI围手术期抗栓治疗的基石在冠脉血栓事件防治中起重要作用。阿司匹林致血小板减少的机制有：①免疫抑制。阿司匹林作为半抗原药物与血浆中血小板结合形成抗原，导致血小板抗体产生形成药物血小板复合物，附着于血小板膜上，使血小板在巨噬细胞系统内被破坏，发生于用药后2周以内；②药物对血小板的毒副反应。阿司匹林能抑制前列环素合成，使血小板环聚酶发生不可逆的乙酰化。蒋楠.口服拜阿司匹林致血小板减少1例.中国实用医药，2012，（21）：204.3、氯吡格雷引起的血小板减少机制不清。氯吡格雷能选择性抑制ADP与血小板受体结合，有效抑制血小板激活和聚集。氯吡格雷引起的血小板减少表现为单纯血小板减少（发生率为0.2%～0.6%）和血栓性血小板减少性紫癜(TTP，发生率为0.02%)。后者多发生在氯吡格雷应用后两周之内，也有报道发生在服用该药后一年。特征性表现为：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、肾功能改变、神经系统症状和发热。张旭光.氯吡格雷致白细胞及血小板减少.药物不良反应杂志，2010，（1）：61-62.三、IABP对血小板的影响主动脉内球囊反搏（Intra-AoticBallonPump,IABP）是机械性辅助循环方法之一，主要应用于心脏外科的围手术期及心脏内科危重患者心泵衰竭的抢救。IABP的治疗方法

在胸降主动脉内放置一根柔韧易曲的导管，导管末端有一细长的球囊，球囊位于降主动脉，在左锁骨下动脉开口以下1－2CM和肾动脉开口以上之间，导管另一端连接反搏机器，主动脉内气囊与心脏的心动周期同步运行引发了有效的血流动力学变化。应用IABP期间全程应用肝素，活化凝血时间（ACT）保持在150～180s。心脏收缩前一瞬间（主动脉开放时），球囊放气，降低主动脉内舒张末压，减少左心室做功（最大）15％，降低后负荷，减少心肌耗氧。心脏舒张前一瞬间（主动脉关闭时），球囊充气，增加舒张期冠脉灌注压力，增加心肌供氧。反搏的原理IABP的并发症

下肢缺血：由于经皮穿刺，损伤小，及导管直径的减少，这类并发症已属少见血栓形成：应保持ACT在150-180秒主动脉内膜损伤，动脉破裂

血小板减少气栓感染，败血症IABP对血小板的影响

导致应用IABP过程中血小板减少的原因尚不明确，最可能原因是IABP球囊对血小板的机械破坏作用，而当停用IABP后血小板大部分能恢复正常，研究发现停用IABP12～168h后97.4%的患者血小板恢复至正常范围。由于应用IABP时常联合应用肝素，故应鉴别是否为肝素引起的血小板减少症(HIT).李江，刘文娴，朱佳佳，等.急性心肌梗死患者应用主动脉内球囊反搏治疗时血小板减少的临床分析.山东医药，2012，52（4）：17-18,21.此患者在停用IABP一天之前血小板已出现回升趋势，故与IABP泵引起的血小板减少关联不大，但不能完全排除。四、高度怀疑为肝素诱导的血小板减少(HIT)抗凝：低分子肝素5500u（1-22~1-25）、停用后改用注射用比伐卢定0.25g（1-25~1-26）患者使用低分子肝素3d内呈进行性减低，减低幅度达60%，后改用比伐卢定,血小板逐渐回升，5d后达正常范围。HIT定义

肝素诱发的血小板减少症(heparininducedthrombocytopenia，HIT)：指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少。伴或不伴血栓形成肝素使用后5~14天发病(“典型发作”)停用肝素可使血小板减少症状减轻HIT患者平均血小板计数60*109/L;10%<20*109/L实验室检测必须证实肝素-依赖性抗体的存在HITT定义

若HIT同时伴有血栓形成，则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成（HITT）。

HITTS主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报道死亡率加上主要致残率达25%~37%常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等Circulation1999;100:587-93

AmJMed1996;101:502-7

ThrombHaemost1993;70:554-61HIT的发病率HIT发病率：1%~5%。但其发生率与肝素类型、是否为手术患者、手术种类等均有关，与普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治疗的人群中HIT发生率相对较低，但也达到0.6％。每年新发HIT患者高达60万，其中被诊断并得到正确治疗者1.8万(3%)高亚玥(2010年)：197例患者，HIT发生率3.04%。高亚玥，王书杰，赵永强.

肝素诱导的血小板减少症.中日友好医院学报，2010，（2）：45-48.通常所说的HIT是指的HIT-ⅡHIT分型（一）根据发病机制：HIT分型（二）根据HIT起病时间：HIT分型（三）根据HIT的病程过程：HIT-II分型已产生H-PF4抗体的患者根据临床类型：HITT：有血小板减少症和血栓栓塞症HIT：有血小板减少症隐性HIT：无血小板减少症血清H-PF4抗体阳性的患者本患者未进行此项检测！HIT的发生机理WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-57发生HIT的危险因素肝素的来源和种类：*来自牛肺的普通肝素>来自猪肠*普通肝素>低分子肝素不同患者人群：外科手术后>内科用药>产科连续使用肝素的时间：每天使用肝素超过5~14d人种、性别：黑人>白人，女性>男性AnnuRevMed2010；61:77-90.HIT的诊断：”4T”临床评分系统本患者既往使用肝素或低分子肝素情况不明，评分为4分。HIT的诊断：

实验室检测

血小板计数：对于及早发现和诊断HIT至关重要。功能检测法肝素-诱导血小板聚集实验(HIPA、14C-血清素释放试验（Serotoninreleaseassay，SRA）“金标准”

耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛使用

免疫检测法ELISA酶联免疫试法：应用最广泛，灵敏度高，特异性低快速颗粒胶免疫法(PaGIA)：优点是实验简单、耗时短，阴性结果可以排除HIT。

液相检测法

“灵敏性”:ELISA>血清素释放>HIPAHIT的治疗方案1、高度警惕，早诊早治2、停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源3、常规筛查深静脉血栓4、抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和抗Xa制剂以降低血栓形成风险。5、不提倡输注血小板，避免早期使用华法林6、当血小板计数恢复至150*10^9g/L时，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：①血小板计数恢复正常并达平台期；②INR达标后48h；③DTI等与华法林重叠最少5d。7、对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2~4周；对血栓形成者则持续3~6月。美国胸科医师学会(ACCP)第八版抗栓和溶栓治疗指南.2008.HIT的治疗禁忌急性HIT时使用华法林会导致四肢静脉坏疽，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。UsedwithpermissionfromWarkentinTE,ElavathilLJ,HaywardCPM,JohnstonMA,RussettJI,KeltonJG.AnnInternMed.1997;127:804–812.HIT的治疗：替代抗凝药物根据2008年美国胸科医师学会发布的《HIT预防及治疗指南》，目前推荐使用的替代抗凝药物有以下五种：达那肝素(dan-aparoid,证据等级:1B)来匹卢定(lepirudin,证据等级:1C)阿加曲班(argatroban,证据等级:1C)磺达肝癸钠(fondaparinux,证据等级:2C)比伐卢定(bivaliru-din,证据等级:2C)对凝血机制认识的进展内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主。静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂。未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径

内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832IIa因子在凝血机制中的作用内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370常用抗凝药物抗凝机制三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定