新NSAID所致消化道损伤

目录NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第一页，共42页。NSAIDs的发展历程1898年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志着NSAIDs时代的开始中国早期的阿司匹林广告第二页，共42页。NSAIDs的发展历程古希腊、罗马用柳树皮叶等1860年合成水杨酸1898年合成阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美辛1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布第三页，共42页。非甾体抗炎药的分类COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林第四页，共42页。NSAIDs的药理作用及机制解热作用镇痛作用消炎作用创伤/过敏原细胞膜磷脂花生四烯酸内过氧化物白三烯及相关化合物前列腺素及其他介质合成与释放红肿瘙痒疼痛NSAIDs环氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制第五页，共42页。NSAIDs的临床应用NSAIDs广泛应用于临床各科室风湿性疾病预防心血管疾病炎性疾病：骨关节炎软组织疾病和运动性损伤止痛第六页，共42页。目录NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第七页，共42页。NSAIDs的不良反应消化道不良反应心血管系统不良反应肝脏不良反应泌尿系统不良反应血液系统不良反应神经系统不良反应过敏反应第八页，共42页。消化道不良反应消化道损害的主要症状消化不良上腹疼痛恶心食欲减退消化道损害的主要表现黏膜炎症或糜烂溃疡第九页，共42页。消化道不良反应美国长期服用NSAIDs药物的人群中约25%出现消化性溃疡，其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，其中致死病例大于7000例亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向

-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损

-同时有24%的患者有明显的溃疡LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38..蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研究.中国疼痛医学杂志.200612(4)第十页，共42页。消化道出血所致死亡1/3与服用NSAIDs相关西班牙26所医院2001年资料，8010例严重消化道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAIDs引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%AngelLANASetal.ChinJDigDis.2006;7(3):127-33.第十一页，共42页。心血管不良反应NSAIDs药物心血管不良反应多发生于COX-2药物2005年APPROVE和APC研究报道了COX-2药物增加心血管不良反应发生概率第十二页，共42页。APPROVE研究有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布增加发生血管栓塞的累患率两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组BresalierRS,SandlerRSetal.NEnglJMed2005;352:1092–102.第十三页，共42页。APC研究塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别为11.4、7.8、3.4n=2035SolomonSD,McMurrayJJVetal.NEnglJMed2005;352:1074–80.第十四页，共42页。目录NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第十五页，共42页。消化道防御机制胃粘液-黏膜屏障粘液层上皮细胞pH2pH7胃腔第十六页，共42页。胃粘液-黏膜屏障上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来的H+,维持胃腔与黏膜间的pH阶差完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件第十七页，共42页。消化道防御机制黏膜的血运循环和上皮细胞更新胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一第十八页，共42页。表皮生长因子(EGF)促进损伤修复表皮生长因子EGF上皮细胞移行分裂,分化,增殖消化道防御机制第十九页，共42页。表皮生长因子(EGF)促进损伤修复早期修复:EGF促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位,迅速恢复其完整性,又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂,分化,增殖,完成最终修复第二十页，共42页。消化道防御机制前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3-

加强黏膜血运循环和蛋白质合成

因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素第二十一页，共42页。目录NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第二十二页，共42页。NSAIDs消化道损伤机制胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素合成促进炎性介质释放第二十三页，共42页。NSAIDs对胃黏膜的直接毒性作用NSAIDs进入黏膜上皮细胞,使细胞渗透性增加NSAIDs在细胞内产生大量的H+,产生细胞毒作用NSAIDs在胃腔内形成大量的H+第二十四页，共42页。NSAIDs对胃黏膜的直接毒性作用NSAIDs在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面电离，产生H+干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复消化道损伤NSAIDs在胃腔内电离，产生H+消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的HCO-第二十五页，共42页。COX-1

(生理性)COX-2

（炎症诱导）NSAIDs

细胞保护作用

血小板活性

炎症

疼痛

发热前列腺素前列腺素花生四烯酸COX-2选择性NSAIDsVaneJR,BottlingRM.ThrombRes2003;110:255-258.

NSAIDs抑制前列腺素的合成第二十六页，共42页。NSAIDs抑制前列腺素的合成PG合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀第二十七页，共42页。NSAIDs促进炎性介质释放花生四烯酸COX途径抑制LOX途径增强NSAIDs白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径脂加氧酶（LOX）代谢途径中性粒细胞趋化黏附血管内皮黏膜血流灌注减少第二十八页，共42页。NSAIDs促进炎性介质释放白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基O2-对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整

栾好波，齐鲁要事，200726（5）：297-299第二十九页，共42页。黏膜防御屏障NSAIDs损伤机制粘液－碳酸氢盐层

对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液－碳酸氢盐屏障上皮细胞层多重因素破坏上皮细胞及腺体胃黏膜血流抑制PG合成炎性介质释放中性粒细胞黏附NSAIDs通过多种机制损伤胃黏膜第三十页，共42页。目录NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第三十一页，共42页。NSAIDs致消化道损伤的防治评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡第三十二页，共42页。NSAIDs导致消化道损伤高危因素ACG《NSAIDs相关溃疡指南》指出：NSAIDs相关溃疡高危人群有：既往的溃疡病史高龄(>65岁)持续小剂量阿司匹林（展开）NSAIDs药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与糖皮质激素的联合使用心血管系统疾病史嗜烟酒史LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.第三十三页，共42页。各NSAIDs药物致消化道损伤的风险不同ACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大第三十四页，共42页。加拿大关于长期服用NSAIDs治疗的利与弊专家共识给出了更明细的高危因素及相关危险度高危因素相对危险度年龄≥60–75岁2.0–5.5有上消化道疾病史1.2–5.3有消化性溃疡病史2.3–3.1有过消化道出血史2.6–13.5大剂量NSAIDs7.0中等剂量NSAIDs9.0持续小剂量阿司匹林1.5–12.7持续抗凝治疗6.4–19.3长期服用皮质类固醇激素1.6–2.2长期服用选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）6.3严重的类风湿性关节炎2.3心脏病史1.3–1.8幽门螺杆菌阳性1.8–2.4RostomA,MoayyediPetal.AlimentPharmacolTher.2009Mar1;29(5):481-96.第三十五页，共42页。类风关患者长期服用NSAIDs药物

其消化道损伤风险明显增加一项包括2,747名类风关患者及1,091名骨关节炎患者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院的比率约为1.58%服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出5.2倍FriesJF,WilliamsCAetal.AmJMed.1991Sep;91(3):213-22.第三十六页，共42页。ACG指南：NSAIDs致消化道损伤的危险度分级高危Historyofapreviouslycomplicatedulcer,especiallyrecent大于2个危险因素中等危险

(1–2危险因素)年龄

>65岁大剂量NSAIDs治疗有溃疡病史长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药低位无危险因素第三十七页，共42页。ACG指南指出-

幽门螺杆菌H.pylori是NSAIDs致消化道损伤独立危险因素第三十八页，共42页。一项荟萃分析显示幽门螺杆菌感染

显著增加NSAIDs致消化道损伤风险该研究包括了2002年前16项病例对照研究，结果发现NSAIDs是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比（OR）为4.85HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比（OR）为1.79但NSAIDs与HP感染同时存在时，其比值比（OR）为6.13，几乎是两者单独比值比之和HuangJQ,SridharS.Lancet2002;359:14–22.第三十九页，共42页。合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008

黄山）指出胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用中华消化杂志编委会，200828(7